肺部的隐秘战争
你是否曾在午夜被呼吸困难惊醒？是否在做完一场剧烈运动后，感到胸腔像是被无形的重物压住？
这不可能仅仅是疲惫，更可能是新冠疫情过后，你体内悄然进行的“隐秘战争”的迹象。病毒的侵袭已经过去，但战场上的残余战火依旧燃烧，免疫系统的过度反应让你的肺部在悄然受损。这不仅影响你的呼吸，也在影响你的生活质量。
科学家们终于揭开了这个谜团。
在最新的《自然》杂志中，弗吉尼亚大学的研究团队展示了一项令人瞩目的突破：他们发现了长新冠感染如何让你的肺部陷入持久的免疫“战争”，并找到了阻止这场战争的关键——特定免疫细胞的干预。
这不仅是对新冠后遗症的一次深刻洞察，更为那些长期挣扎于肺部问题的患者带来了新的希望。
想象一下，你的肺部正经历一场无休止的战斗。幸运的是，科学家们通过创新的实验发现，精准干预这些“过度激活”的免疫细胞，可能会成为逆转这些损伤的突破口。
接下来，让我们一起深入了解这项研究，看看这项新发现如何点亮你肺部康复的希望之灯
新冠肺炎急性后遗症（PASC）对肺部的影响是一个重要的研究领域，尤其因为新冠病毒主要通过呼吸道传播，对肺部健康的影响尤为显著：
1. 持续的呼吸困难
许多感染过新冠肺炎的患者在急性期恢复后，仍然会经历呼吸困难。这个症状可能表现为呼吸急促、胸闷或呼吸不畅。部分患者可能需要长期使用吸入器或其他呼吸辅助设备。
2. 肺部纤维化
新冠病毒感染者很可能会发展为肺部纤维化，这是指肺部组织变得僵硬和瘢痕化，导致肺功能下降。这种纤维化可能是由于病毒引发的炎症反应造成的，尤其是在重症患者中更为常见。
3. 持续的咳嗽
急性期之后，咳嗽可能持续存在。这种咳嗽可能是干咳或伴有痰液的咳嗽，可能会影响日常生活质量。
4. 肺功能下降
研究表明，部分恢复期患者的肺功能指标（如肺活量和气体交换能力）可能低于正常水平。这种下降可能与肺部的长期损伤有关，需要进行专业的肺功能评估和康复训练。
5. 慢性支气管炎
一些患者可能会经历慢性支气管炎，表现为支气管的慢性炎症，导致咳嗽和痰液增加。这种情况可能需要长期的药物治疗和定期的医疗检查。
6. 肺部影像学异常
肺部影像学检查（如CT扫描）可能发现肺部的异常，包括肺部结节、浸润性病变、肺部间质的改变等。这些异常可能反映了肺部炎症或纤维化的程度。
7. 免疫系统相关的肺部问题
PASC的肺部问题也可能与免疫系统异常有关，可能导致肺部的长期炎症和损伤。一些患者可能出现自身免疫性疾病，进一步影响肺部健康。
总的来说，新冠肺炎急性后遗症，对肺部的影响可以显著影响患者的生活质量，且恢复过程可能漫长。
为此，弗吉尼亚大学太阳实验室的免疫学科学家，专门研究了免疫系统在流感和新冠肺炎等呼吸道病毒感染中的作用。
2024 年 9 月 4 日，在《自然》杂志发表的研究《异常的免疫上皮祖细胞微环境驱动病毒性肺后遗症》中，弗吉尼亚大学的免疫研究人员开发了一种新的小鼠模型来研究长期新冠肺炎，发现阻断某些过度活跃的免疫细胞可以恢复肺功能。
该研究团队希望更好地了解新冠肺炎对呼吸系统的长期影响。为此，他们努力确定与新冠感染后肺部瘢痕相关的关键特征。
首先，研究人员检查了长新冠患者的肺部样本。尽管这些患者在样本采集前几个月甚至几年就被感染了，但研究人员发现，长新冠患者肺部存在免疫系统过度活跃的证据，特别是在感染后无法完全自我修复的区域：
1. 纤维化区域
纤维化区域是指肺部组织因炎症而变得僵硬和纤维化。纤维化意味着肺部的正常结构被瘢痕组织替代，导致肺功能下降。这种情况可能使肺组织难以恢复其正常的弹性和气体交换能力。
2. 炎症持续的区域
一些区域可能持续存在炎症反应，即使在急性感染期后。炎症的持续可能导致组织损伤，影响肺部的自我修复能力。
3. 损伤的肺泡
肺泡是肺部进行气体交换的微小气囊。在新冠感染后，某些肺泡可能由于损伤而未能完全愈合。这些损伤可能会影响氧气的交换和整体的肺功能。
4. 支气管和支气管肺泡区域
支气管是将空气从气管输送到肺泡的通道。在一些情况下，新冠病毒感染可能导致支气管和支气管肺泡区域的损伤或炎症，这些区域的损伤可能影响呼吸道的正常功能。
5. 免疫细胞过度活跃的区域
肺部那些免疫系统持续活跃、发炎的区域，出现了异常的免疫反应，导致组织损伤和修复不完全。
这些区域的存在会影响肺部的整体功能，导致长期的呼吸系统问题。
接下来，研究人员旨在通过比较感染四种不同类型呼吸道病毒感染的小鼠的病理学，创建长新冠感染的动物模型。
令人惊讶的是，科学家发现感染流感病毒的小鼠（而不是科学家目前使用的新冠感染小鼠模型）最能复制严重慢性肺病的物理特征。
不同呼吸道病毒感染以不同方式影响肺部的原因尚不清楚。但初步证据表明，这可能是因为每种病毒针对不同类型的细胞。
用这些新小鼠模型，科学家能够识别感染动物肺部存在一些不正常的细胞群体。这些细胞群体看起来像是聚集在一起的“团块”，与长期新冠患者肺部的病变非常相似。
这个“团块”主要由两种不正常的细胞组成：一种是免疫细胞，这些细胞在肺部活动过于激烈，失去了正常功能；另一种是肺部的结构细胞，这些细胞负责维护肺部的正常功能。由于这些异常细胞的存在，它们会干扰正常细胞的修复过程，影响肺部的气体交换功能，即吸入氧气和排出二氧化碳。
简而言之，这些不正常的细胞群体--“异常细胞簇”，就像是一堵挡路的墙，阻碍了肺部恢复健康的能力。
但重大发现是，当研究人员阻断与这种过度活跃的免疫反应相关的蛋白质的活性时，它可以减少肺部瘢痕并恢复最佳肺功能。
具体而言，在长期新冠的肺部中，一些特殊的免疫细胞（叫做CD8+ T细胞）会释放两种炎症物质（IFNγ和TNF），这些物质刺激肺部的巨噬细胞长期分泌一种叫IL-1β的物质。这种物质会导致肺部的一些细胞（叫上皮祖细胞）发展不良，并使得肺部的纤维化（即组织变硬）持续存在。
值得注意的是，使用治疗药物来中和IFNγ、TNF或IL-1β，可以显著改善肺泡的再生和肺部功能。
与需要早期干预的其他方法相比，这项研究发现了在急性疾病消退后挽救肺部纤维化疾病的治疗策略，解决了病毒后疾病临床管理中当前未满足的需求。
DHM抑制过高的IFNγ、TNF、IL-1β水平
DHM是一种提取自显齿蛇葡萄叶（藤茶）的类黄酮化合物（多酚的一种）。，主要通过抗炎作用，降低IFNγ、TNF和IL-1β的水平，这些炎症因子在慢性炎症和免疫反应中起关键作用。
1、DHM抑制IFNγ：
机制：DHM通过抑制IFNγ的产生来减轻炎症反应。IFNγ是一种由CD8+ T细胞分泌的细胞因子，促进炎症和免疫细胞激活。DHM通过调节免疫细胞的功能，减少IFNγ的释放，从而降低了对肺部组织的免疫攻击。
结果：减少IFNγ水平有助于降低炎症反应的强度和持续时间，进而减轻组织损伤和功能障碍。
2、DHM抑制TNF：
机制：DHM对TNF的抑制作用主要通过降低TNF的表达和释放来实现。TNF是炎症过程中一个重要的促炎因子，可以促进炎症细胞的浸润和激活。DHM通过干预炎症信号通路，抑制TNF的合成和分泌。
结果：通过减少TNF水平，DHM可以缓解炎症反应，减少对组织的损伤，尤其是肺部纤维化和免疫相关的损伤。
3、DHM抑制IL-1β：
机制：DHM通过减少IL-1β的释放来减轻炎症。IL-1β是一种由巨噬细胞分泌的促炎因子，促进局部和全身性的炎症反应。DHM通过干扰IL-1β的合成或释放途径，降低其水平。
结果：减少IL-1β的水平有助于减轻组织炎症和纤维化，改善受损组织的修复过程。
4、DHM调节细胞信号通路：
NF-κB通路：DHM能够抑制NF-κB（核因子κB）信号通路的激活。NF-κB是一个关键的转录因子，调控炎症因子的表达，如IFNγ、TNF和IL-1β。通过干扰NF-κB的活化，DHM可以减少这些炎症因子的合成和释放。
MAPK通路：DHM还可能通过调节MAPK（丝裂原激活蛋白激酶）信号通路，影响炎症因子的生成。MAPK通路在细胞应激和炎症反应中起重要作用，DHM通过抑制这一通路，进一步降低炎症水平。
5、DHM减轻氧化应激：
机制：DHM具有抗氧化作用，能够减少自由基的生成和氧化应激。氧化应激会促进炎症因子的产生，因此，通过抗氧化作用，DHM间接降低了IFNγ、TNF和IL-1β的水平。
结果：降低氧化应激水平有助于减轻炎症反应和相关的组织损伤。
通过这些机制，DHM能够有效减轻与慢性炎症和免疫反应相关的疾病症状，改善肺部功能和整体健康状态。
DHM抗纤维化
各国研究表明，DHM在多种纤维化疾病中具有药理作用，具体如下：
抗肺纤维化：
DHM通过调节异常成纤维细胞的分化、迁移、增殖和呼吸功能，减轻肺纤维化，其机制涉及STAT3/p-STAT3/GLUT1信号通路 (Li et al., 2022)。
抗肝纤维化：
DHM通过诱导自噬和增强自然杀伤细胞的杀伤作用来抑制肝星状细胞的活化，从而改善肝纤维化(Zhou et al., 2021)。
DHM通过抑制NF-κB介导的炎症和TGF-β1调节的PI3K/Akt信号通路，逆转肝纤维化(Zhao et al., 2021)。
抗肾纤维化：
在糖尿病肾病模型中，DHM通过调节miR-155-5p/PTEN信号和PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进自噬，减轻肾间质纤维化(Guo et al., 2019)。
抗心脏纤维化：
DHM通过抑制氧化应激，减轻由血管紧张素II诱导的心脏成纤维细胞增殖(Song et al., 2017)。
抗皮肤纤维化：
虽然研究主要集中在其他器官的纤维化，但作为一种广谱抗纤维化植物成份，DHM对皮肤纤维化也有治疗作用。
