siRNA干扰技术：精准抑制关键蛋白
作为一款基于小干扰RNA（siRNA）技术的创新药物，英克司兰在降脂领域开辟了全新的治疗思路。与传统降脂药物相比，英克司兰不仅具有更长效的作用机制，还通过精准靶向肝脏细胞，显著提高了治疗的效率和安全性，为广大血脂异常患者带来了希望。
小干扰RNA（siRNA）是一种能够特异性下调基因表达的双链RNA分子。其工作原理是通过与目标mRNA结合，促进其降解，从而减少目标蛋白的合成。在英克司兰的降脂作用中，siRNA技术的精妙之处在于，它能够靶向并特异性地抑制PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）蛋白的表达。PCSK9蛋白参与调节肝细胞表面低密度脂蛋白受体（LDLR）的数量，进而影响LDL-C的清除。通过减少PCSK9的合成，英克司兰能够有效提高LDLR的数量，从而促进LDL-C的清除，达到降脂效果[1]。
精准靶向递送：肝脏特异性靶向系统
英克司兰能够在体内发挥持久的降脂作用，得益于其独特的靶向递送系统。传统的siRNA药物递送面临的主要挑战是分子量较大且带有负电荷，难以自由通过生物膜。为了克服这一问题，英克司兰在其分子末端加入了N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）标签，这一标签能够精准地与肝细胞表面特有的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，确保药物高效进入肝细胞[2-4]。
肝脏是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的合成和代谢的主要场所，约70%的LDL-C由肝脏合成，并通过肝细胞表面的LDLR进行代谢。因此，将siRNA药物精准地递送到肝脏，能够直接从源头降低LDL-C水平。这一靶向递送系统的设计，使得英克司兰能够在体内准确、快速地到达肝脏，并在肝脏内持续发挥降脂效果[5,6]。
精准切割PCSK9 mRNA：增强降脂效果
英克司兰通过其siRNA分子，与肝细胞内的RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，精准靶向并裂解PCSK9的mRNA。这一过程有效抑制了PCSK9蛋白的合成，进而提升了肝脏细胞表面LDLR的数量。随着LDLR数量的增加，肝脏对LDL-C的清除能力显著增强，血液中的LDL-C水平得以降低。这一机制不仅精准，而且高效，能够在减少治疗次数的同时，显著提高患者的依从性和治疗效果[7]。
临床优势：长效持久，疗效显著
英克司兰的一个显著特点是其长效持久的药效。临床研究显示，英克司兰其降脂疗效卓越，能够通过皮下注射给予患者，每年仅需两次注射*，就能持续有效地降低LDL-C水平，降低幅度可达61%，没有发生导致停药的TEAE或其治疗相关严重不良事件，安全性、耐受性良好[8]。这一效果不仅与传统的他汀类药物相比具有显著优势，也为那些血脂不达标或对他汀类药物不耐受的患者提供了新的治疗选择。
与传统的降脂药物相比，英克司兰的另一个优势在于更小的副作用风险[9]。临床数据表明，英克司兰的副作用相对较轻且为一过性，患者的耐受性较好。这使得它成为了对于那些因副作用无法继续他汀治疗的患者的理想选择。
对于那些因他汀类药物无法达标或无法耐受的患者，英克司兰还需要与他汀类药物联合使用。联合治疗能够进一步提高降脂效果，优化患者的治疗方案，并降低因增加他汀类药物剂量而带来的不良反应风险。通过这种联合治疗方式，患者可以更轻松地实现血脂目标，提高心血管健康。
英克司兰的降脂疗效已经在多项临床研究中得到了验证，尤其在以下几类高风险人群中，表现出显著的治疗优势[5,6]
1. 杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者：对于接受最大耐受剂量他汀治疗后，LDL-C仍>2.6 mmol/L的HeFH患者，英克司兰能够显著降低其LDL-C水平。
2. 动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）高危患者：对于那些因他汀类药物无法达标LDL-C>1.8 mmol/L的ASCVD患者，联合使用英克司兰同样表现出了优异的降脂效果。
3. 原发性高胆固醇血症患者：英克司兰作为联合治疗的选择，能够有效降低LDL-C水平。
此外，英克司兰在对他汀不耐受或禁忌使用的患者中也显示了良好的疗效和安全性[11]，为这一特殊群体的治疗提供了新的希望。
结语：走向未来的降脂治疗
作为一款创新的siRNA降脂药物，英克司兰代表了降脂治疗的新趋势。通过精准的靶向递送系统和独特的作用机制，英克司兰能够在降低LDL-C方面提供更长效、更高效的治疗效果。而且，基于其较低的副作用和较好的患者耐受性，英克司兰为血脂异常患者带来了更加安全、便捷的治疗选择。
在未来，随着更多临床数据的积累和研究的深入，英克司兰有望成为治疗血脂异常的常规药物之一，帮助更多患者实现理想的血脂水平，降低心血管疾病的风险，改善全球范围内的公共健康状况。
*英克司兰首针后三个月注射加强针，此后仅需一年两针维持治疗
[1]Paunovska K, et al. Nat Rev Genet. 2022 May;23(5):265-280.
[2]Nair JK, et al. J Am Chem Soc. 2014 Dec 10;136(49):16958-61.
[3]Bandyopadhyay D, et al. J Cardiol. 2018 May;71(5):523-524.
[4]Khvorova A. N Engl J Med. 2017 Jan 5;376(1):4-7.
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[7]Blom DJ, et al. Lipids Health Dis. 2022 Apr 23;21(1):41.
[8]GWICC_poster GW34 - e0796.
[9]Zhuoran Z, et al. Advances in Clinical Medicine. 2024 May; 14(5): 2150-2156.[10]Merćep I, et al. Cardiovasc Ther. 2022 Feb 10;2022:8129513.
[11] Emdin CA, et al. Eur Heart J .2017 Nov; 38(43) :3312-3319
[12]英克司兰中文说明书
LEQ0035216-81227
