ESC 2024|袁祖贻教授解读2024 ESC-CCS指南五大更新亮点,血脂领域首个siRNA药物获重要推荐

健康   2024-12-17 18:03   北京  



北京时间8月30日,2024年欧洲心脏病学会年会(ESC 2024)上,《慢性冠状动脉综合征(CCS)管理指南》(以下简称“2024 ESC-CCS指南”)隆重发布,全文同步发表于European Heart Journal [1]。2019年ESC发布《慢性冠脉综合征诊断和管理指南》,首次提出CCS概念,更新了对冠脉疾病发生发展和治疗的认识 [2]。近5年来,CCS诊疗领域不断取得重要进展,CCS管理理念和治疗流程也随之发展更新。例如在降脂治疗方面,首个小干扰RNA(siRNA)降胆固醇药英克司兰成功上市,一年两针*开启血脂长期管理新模式,2024 ESC-CCS指南将其纳入并予以重要推荐。


为帮助广大临床医生快速了解新指南精髓,严道医声网特邀西安交通大学第一附属医院心血管病院袁祖贻教授,梳理和解读2024 ESC-CCS指南更新要点及亮点,并以降脂治疗为例深入解析了新型药物英克司兰的指南地位及临床价值。



一、2024 ESC-CCS指南精华一览:从诊断到治疗,更新要点&亮点看过来


慢性冠脉综合征(chronic coronary syndromes,CCS)是冠状动脉(冠脉)疾病的一种综合临床表现,涵盖除急性冠脉综合征(ACS)之外冠脉疾病的各种不同阶段。2024 ESC-CCS指南再次明确了这一概念,并强调CCS是一动态变化的疾病过程,可通过生活方式、药物治疗和血运重建加以控制。

袁祖贻教授谈到,与2019版指南相比,2024 ESC-CCS指南主要更新了如下内容:

1.在CCS的定义更新方面:2024 ESC-CCS指南基于病理生理学理念的扩展,首次引入了一个更新、更全面的CCS的定义:

“CCS是一系列由冠状动脉和/或微循环慢性疾病结构和/或功能改变所导致的临床表现或综合征。这些改变可导致短暂、可逆的心肌血供与需求不匹配,从而导致低灌注(缺血),通常由(但并非总是)劳累、情绪或其他压力所诱发,并可能表现为心绞痛、其他胸部不适、呼吸困难,或无症状。尽管长期稳定,但慢性冠脉疾病经常呈进行性发展,并可能随时变得不稳定而发展为急性冠状动脉综合征。”

2024 ESC-CCS指南明确了CCS不仅是由大动脉阻塞引起的,也是由小血管功能障碍(微循环)引起的。CCS病理生理概念的理解也在转变,新的概念囊括了冠状动脉大血管和微血管区域的结构和功能异常,这些异常可能导致短暂性心肌缺血。

2.在诊断评估方面:强调了验前概率,使得诊断更加有的放矢、更加精准,能够节约医疗资源。根据验前概率决定后续诊断路径。


2024 ESC-CCS指南指出,CCS的诊断基于对患者症状的解释,权衡年龄、性别、危险因素和合并症对CCS存在的可能性的影响,选择最合适的评估手段来确认疑似诊断。可以使用阻塞性CAD的预测模型,根据相关临床因素来指导评估手段的选择。

  • 验前概率≤5%的患者,阻塞性CAD临床可能性非常低,一般不需要进一步检查,除非症状持续存在且已排除非心脏原因。


  • 5%<验前概率≤15%的患者检查的益处尚不确定,但如果症状严重且需要明确诊断,则可以进行检查。


  • 鼓励验前概率>15%如阻塞性CAD临床可能性中等(15%–50%)、高(50%–85%)和非常高(>85%)的患者接受进一步检查包括有创性检查


3.在抗栓治疗方面,对于CCS-PCI患者,如无口服抗凝指征,标准双抗治疗时长为6个月,首选氯吡格雷联合阿司匹林。单药治疗部分本次指南新增重要推荐,对于既往有心肌梗死(MI)或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的CCS患者长期二级预防中,推荐氯吡格雷单药治疗作为阿司匹林单药治疗的有效且安全的替代方案(I类,A级推荐)。

4.在降脂治疗方面,新版ESC-CCS指南重要的更新点之一是CCS降脂目标调整为LDL-C<1.4 mmol/L,LDL-C与基线相比降低≥50%。

5.新版ESC-CCS指南明确了不同临床情境下冠脉血运重建的适应证和选择标准。

袁祖贻教授表示,在评估是否需要采用血运重建时,要综合考虑患者的临床情况,如症状、血管解剖、病变位置、缺血范围特别是EF值等,都应作为考量的要素纳入进来。


二、聚焦血脂管理的变与不变:2024 ESC-CCS指南推荐降脂目标及药物选择


国内指南一致推荐,CCS患者属于极高危动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是首要血脂干预靶点。2024 ESC-CCS指南对血脂管理推荐如下:

1

降脂目标:保持“血脂双达标”不动摇


与2019版指南相似,2024 ESC-CCS指南建议CCS患者降低LDL-C的靶目标为<1.4 mmol/L且较基线降低幅度>50%,即血脂双达标。对于2年内再次经历血管事件(可与首发事件不同类型)的CCS患者,可考虑LDL-C<1.0 mmol/L的更低降脂目标[1,2]


2

降脂药物:在以他汀为基础的降脂策略上,新增英克司兰作为重要药物选择


与2019版指南相似,2024 ESC-CCS指南仍推荐以他汀为基础的阶梯式降脂策略:所有CCS患者都应使用他汀类药物;若最大耐受剂量他汀未能达标,推荐联合依折麦布;若两药联合仍未达标且存在极高风险,推荐联用PCSK9单抗[1,2]

与2024中国指南不同的是,2024 ESC-CCS指南建议对所有CCS患者采用最高耐受剂量的高强度他汀类药物,以实现LDL-C达标。2024版《中国慢性冠脉综合征患者诊断及管理指南》[16](以下简称“2024版中国CCS指南”)则推荐中等强度他汀类药物作为降脂达标的起始治疗。2024 ESC-CCS指南中新增了贝派地酸三线治疗的推荐。

在提及2024版中国CCS指南的更新时,袁祖贻教授补充说道:“中国人群对于他汀的耐受程度与西方人群不同,结合我们中国的临床实践和患者的用药依从性,2024版中国CCS指南对联合治疗的方案采取更加积极地推荐策略。”

相较于2019版指南,2024 ESC-CCS指南还对降脂药物进行了重要更新,新增了对英克司兰的推荐。2024 ESC-CCS指南指出:英克司兰每3-6个月皮下注射一次,无论是否联合他汀类药物治疗,均可使LDL-C水平降低约50%。


袁祖贻教授指出,小干扰RNA药物英克司兰属于超长效降脂药物,具有更佳依从性、更少血脂波动等多重优势。根据最新VICTORION-INITIATE研究结果,与常规治疗相比,他汀治疗不达标的ASCVD患者直接起始联合小干扰RNA降脂药物英克司兰治疗,可以实现更大的LDL-C降幅和更高的LDL-C达标率(LDL-C<1.4 mmol/L的达标率:71.6% vs. 8.9%)。


“从用药方案来看,第一针三个月后给予第二针加强针,然后每半年打一针,这样的用药方案能够完全改变过去的治疗模式,患者的依从性会大幅提高。”



三、新型降脂药获指南推荐的循证解析:英克司兰用于冠脉ASCVD患者有效降低LDL-C


英克司兰是全球首个用于降胆固醇的小干扰RNA药物,作用机制区别于PCSK9单抗抑制循环PCSK9蛋白与受体的结合,而是基于生物体内天然的RNA干扰机制,靶向降解肝细胞内PCSK9 mRNA,上游阻断肝细胞内PCSK9蛋白合成,进而使肝细胞表面LDL受体水平增加,降低血液LDL-C水平[3]

既往全球III期ORION系列试验证实,英克司兰治疗血脂异常患者可长期稳定维持LDL-C降幅50%以上[4-6],在中国人群中降幅可达61%[7]。对于冠状动脉粥样硬化性心脏病患者,ORION-10/-11 研究事后汇总分析显示,无论对新近或陈旧性心肌梗死或无心肌梗死史患者,英克司兰可有效持续降低 LDL-C 水平达50%以上,且安全耐受性良好[8]。2024年发表的VICTORION-INITIATE研究证实,在最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C未达标的ASCVD患者,在治疗早期每年2次英克司兰治疗可显著降低LDL-C水平,提高LDL-C达标率,且不影响他汀持续治疗[9]。基于英克司兰用于ASCVD包括CCS患者的充分证据,2024 ESC-CCS指南纳入并推荐其作为降脂治疗的一种新选择。


四、临床前景可期:英克司兰有效提升患者依从性,助力更多CCS患者实现血脂管理长期达标


以LDL-C为靶点的降脂治疗是CCS药物治疗的基石之一,有助于延缓或逆转动脉粥样硬化斑块,降低主要不良心血管事件(MACE)风险。最新血脂管理理念强调“Lower for Longer”,即更早、更长、更稳的血脂达标。然而目前我国降脂治疗率和达标率仍不理想,即使是ASCVD极高危人群,LDL-C达标率也仅为6.8%[10]。长期以来,传统降脂药物治疗依从性差、治疗中断现象较为常见,较高的给药频次是影响依从性的重要因素之一。英克司兰凭借独特的胞内缓释系统以及高级化学修饰,一年两针*即可平稳长效降脂,有助于提高治疗依从性,助力更多CCS患者实现血脂管理长期达标。在ORION-8研究中,部分患者接受治疗最长时间达6.8年,结果证实,长期应用英克司兰的LDL-C达标率约80%,疗效持久、稳定且安全性良好[11]

在降低心血管事件风险方面,英克司兰已表现出巨大潜力,全球Ⅲ期研究ORION-9/-10/-11探索性终点结果显示,对于ASCVD和ASCVD高危患者,英克司兰显著降低MACE风险25%[12]。目前,两项以心血管事件结局为主要终点的大型 ASCVD二级预防的全球多中心RCT研究ORION-4(NCT03705234)[13]和 VICTORION-2 PREVENT(V2P,NCT05030428,中国参与)[14]正在进行中,结果令人期待。


五、中外CCS指南比较:关于降脂治疗的主要推荐一览表


近2年来,美国、中国和欧洲相继发布慢性冠脉综合征指南,除2024 ESC-CCS指南外,2023年美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)《慢性冠状动脉疾病患者管理指南》[15]、2024中国CCS患者诊断及管理指南[16]也已纳入英克司兰。

下表列出了各大CCS指南中关于降脂治疗的主要推荐内容:

**英克司兰首针后三个月注射加强针,此后仅需一年两针维持治疗
审批码LEQ0030647-72764,有效期为2024-09-05至2025-09-04,资料过期,视同作废。

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1.Christiaan Vrints, et al. Eur Heart J. 2024; 00, 1–123.

2.Knuuti J, et al. Eur Heart J. 2020; 41(3): 407‑477.

3.英克司兰临床应用中国专家建议制定组,等.中华心血管病杂志(网络版). 2024;7: e1000161(2024⁃04⁃30). 

4.Ray KK, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.

5.Raal FJ, et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.

6.Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.

7.霍勇,等.英克司兰钠注射液在中国大陆ASCVD或 ASCVD 高危受试者中的有效性和安全性:ORION‑18研究亚组分析[C]. 北京:第34届长城心脏病学大会.

8.Landmesser U, et al. Atherosclerosis. 2023; 386:117354.

9.Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2024 May 21;83(20):1939-1952. 

10.Zhang M, et al. Int J Cardiol.2018;260: 196‑203.

11.Wright RS, Cardiovasc Res. 2024 May 16:cvae109. doi: 10.1093/cvr/cvae109. Online ahead of print

12.Ray KK, et al. Eur Heart J. 2023; 44(2): 129-138.

13.ORION‑4. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03705234.

14.VICTORION‑2P. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05030428.

15.Virani SS, et al. Circulation. 2023;148(9): e9-e119.

16.中华医学会心血管病学分会,等. 中华心血管病杂志. 2024;52(6):589-614.


专家简介


袁祖贻

西安交通大学第一附属医院(点击进入专家个人主页)

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教授,主任医师,博士生导师,现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院院长、心内科主任。担任中华医学会心血管病分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长、中国医师协会心血管内科医师分会副会长兼指南与共识工作组组长、中国老年医学会心血管病分会副主任委员、国际动脉粥样学会(IAS)中国分会副主席、陕西省医学会心血管病分会主任委员、中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席、陕西省心血管专科医师联盟主席。中国动脉粥样硬化杂志副主编、中国分子心脏病学杂志副主编、中国介入心脏病学杂志副主编。近年来以首席科学家主持科技部国家重点研发计划、国家“973”项目、承担国家“杰出青年基金”、国家自然科学基金重点重大研究计划培育、面上在内数十项国家级课题,完成教育部“985”建设工程项目、陕西省政府重大科技创新“13115”项目、以及各类人才基金项目多项,共获得各类支持项目经费6000余万元, 在国际知名刊物发表SCI论文近300篇,包括在国际顶级刊物Nature Medicine、circulation、Euro Heart J、cir Res 、JACC、Am J R 等。获卫生部有突出贡献中青年专家称号,享受国务院政府津贴。获教育部自然科学一等奖、陕西省科技进步一等奖。

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