案例分析 | 一例肺炎患者竟意外查出华氏巨球蛋白血症

单位：宁波市北仑区人民医院检验科

【检验结果】血常规+SAA+CRP：白细胞计数：5.0*10⁹/L，中性粒细胞计数：1.63*10⁹/L，淋巴细胞计数：3.00*10⁹/L，红细胞计数：3.41*10¹²/L，血红蛋白：105g/L，血小板计数：87*10⁹/L，超敏C反应蛋白：22.8mg/L，血清淀粉样蛋白A：30.3mg/L；

【胸部CT平扫】右肺中叶及左肺下叶少许感染性病变。附见：两肺散在微小结节灶。

为求进一步诊治，急诊拟“社区获得性肺炎 非重症”收入院。

【既往史】既往体健，否认“高血压史”、“心脏病”、“糖尿病史”、“脑卒中”、“肺及支气管病”、“肾病”及其他心脑血管、内分泌系统等重要脏器重要疾病史，自述乙肝病史4余年，未予重视及诊治，否认"结核史"、"疟疾史"等传染病史 ，30年前左侧小腿骨折手术，具体不详，2022年我院行鼻息肉切除术，否认外伤史，否认输血史 ，否认食物、药物过敏史，否认中毒史，预防接种史不详。患者诉血小板减少4余年，未予就诊及诊治。

【入院前用药】苯溴马隆片(立加利仙) 1片 1次/日。

【入院查体】意识清晰，脉搏87次／分，呼吸20次/分，血压146/82mmHg，体温36.9℃ 。查体配合，颈前、颈后、锁骨上下、腋下浅表淋巴结未触及肿大，颈软，气管居中，双肺呼吸运动对称，叩诊呈清音，两肺呼吸音粗，未闻及明显干、湿罗音。律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，双肾区无叩痛，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿，无杵状指，病理征阴性。

【实验室检测】

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血常规显示三系减低，镜检可见12%比例的异型淋巴细胞，由于患者是肺炎入院，又有乙肝病史（乙肝三系显示“大三阳”），可以解释异型淋巴细胞和三系减低可能由患者乙肝+肺炎导致（乙肝病毒活动期可引起外周血出现异型淋巴细胞，慢性乙肝则会引起血小板减少、白计减低甚至三系均减低的情况；而病毒性肺炎或支原体肺炎等均可引起外周血出现异型淋巴细胞）；但是血清IgM异常增高又如何解释？是慢性肾功能不全还是有其他隐藏的猫腻？于是临床又加做了血、尿轻链检查以及血清蛋白电泳及固定电泳，结果如下：

患者的血、尿轻链均明显升高，血清蛋白电泳和固定电泳显示γ球蛋白区存在M蛋白，为IgM-κ型，于是在患者肺炎症状好转后转至血液科排查血液疾病。

血液科收治该患者后，重新复查了血常规、生化、电泳检查以及其他各项检查结果如下：

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生化IgM依然和之前结果相似，血清蛋白电泳和固定电泳也依然提示γ球蛋白区存在IgM-κ型M蛋白。

血常规白细胞计数恢复正常，但依旧贫血和血小板减低，DIFF通道散点图淋巴区域出现异样（淋巴区域轻度拉长），提示存在异常淋巴细胞的可能，随后对其外周血进行了涂片镜检，涂片如下：

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涂片可见一类异型（异常）淋巴细胞（约占7%），血小板数量减少（82×10⁹/L），可见较多大血小板；同时背景红细胞体尾交界处可见红细胞缗钱状排列现象。

通过以上图片，许多小伙伴是不是会联想到多发性骨髓瘤（MM）？患者血常规三系/两系减低，免疫球蛋白IgM明显增高，M蛋白阳性，血、尿的游离轻链均升高等，确实能符合MM的特征表现；考虑到IgM型MM非常少见，并且笔者注意到该患者的生化钙离子浓度是减低的，而且血κ游离轻链和尿的κ、λ游离轻链虽然升高，但是其比值处于一定的比例。

一般来说MM常出现“高钙血症”，血或尿的κ、λ轻链其中一项明显增高，比值往往不成比例；因此MM的诊断有待商榷。除了MM外，还有这几类需要排查：

后续临床为患者做了多部位的B超及影像学检查、骨髓穿刺涂片、流式细胞及基因检查。各检查分别如下：

【B超结果】

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B超探及患者肝区、双侧腹股沟区、双侧颈部、双腋下等多处淋巴结肿大。

【CT检查】

CT提示肝门部及后腹膜多发淋巴结肿大、脾肿大。

【骨髓涂片】

骨髓涂片下可见一类异常淋巴细胞约占8%（形态上与外周血的有明显差异），胞浆毛发状或伪足状突出，部分细胞的核有切迹状或凹陷，核仁易见；个别部位还可见到淋巴样浆细胞。根据以上骨髓涂片特征及之前的检查，笔者考虑该患者B细胞淋巴瘤可能性大，至于是哪种类型（小B细胞淋巴瘤（CLL/SLL）？脾边缘区淋巴瘤（SMZL）？淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）？滤泡性淋巴瘤（FL）？套细胞淋巴瘤（MCL）？多毛细胞白血病（HCL）？……）还需结合流式细胞、染色体及基因检查。目前为止笔者还是更倾向于脾边缘区淋巴瘤。

后续的流式、染色体和基因结果如下：

流式报告也是提示成熟B细胞肿瘤可能，异常成熟B细胞占2.1%，CD5-、CD10-，轻链限制性表达Kappa。而MYD88基因L265P突变阳性！则支持淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM），至此该患者的病情终于明确，最终临床诊断为华氏巨球蛋白血症（WM）！

淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL），是一种少见的成熟B淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤淋巴瘤，常侵犯骨髓，少数情况下也可侵犯脾脏和/或淋巴结，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。华氏巨球蛋白血症(Waldenströmmacroglobulinemia, WM)是一种具有临床病理性特征的疾病，与血液中IgM型单克隆丙种球蛋白病相关，LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM。90%～95%的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单克隆性免疫球蛋白,诊断为非WM型LPL。

该疾病好发于老年人，绝大多数患者有不同程度的贫血，可见红细胞呈缗钱状排列。因血浆粘滞度增高，临床表现乏力、出血、体重减轻、淋巴结肿大、肝脾大、雷诺现象等。

LPL/WM的浸润细胞通常包含小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞。90%以上患者存在MYD88 L265P 突变，但MYD88 L265P突变不是WM特异性突变，也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。

肿瘤表达B细胞相关抗原：CD19，CD20，CD22，CD79a，不表达CD5，CD10，CD103，CD23，少数可有CD5、CD10、CD23部分表达。

浆细胞表达CD38，CD138，多数CD19+，CD56﹣。肿瘤性B细胞与浆细胞均为轻链限制性表达，且二者应表达同一轻链。

LPL/WM的诊断依据为受累组织的病理评估，通常为骨髓或淋巴结。

联合组织学和免疫表型检查结果，可排除其他伴浆细胞性分化的小B细胞淋巴组织肿瘤。

多发性骨髓瘤是骨髓内单一浆细胞株异常增生的一种血液系统恶性肿瘤，其特征为骨髓中存在恶性浆细胞，高表达CD38，CD138，而CD19，CD45阴性，常见临床症状为高钙血症、贫血、肾功能损坏、溶骨性病变等。血清或尿液中存在大量单克隆免疫球蛋白。高黏滞血症有关的症状很少见。不同于LPL/WM，存在IgM副蛋白的典型多发性骨髓瘤极为少见，此外MM一般不伴有MYD88基因突变，可作为两者的鉴别点。

在疑难病例中，需根据临床表现的差异来排除多发性骨髓瘤。如果存在溶骨性病变（伴或不伴高钙血症），应优先考虑IgM型多发性骨髓瘤，而不是LPL/WM。如果存在高黏滞血症的症状，并且存在淋巴结肿大和/或脾肿大，则优先考虑LPL/WM。

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