作者：陈湘磊
单位：潍坊市益都中心医院血液科
“CRAB”是多发性骨髓瘤最常见特征的英文缩写。其中C=hypercalcemia，指高钙血症；R=Renal failure,指肾损害、肾功能衰竭；A=Anemia，指贫血；B=Bone lesions，指骨骼病变。有“CRAB”特征就一定是多发性骨髓瘤吗？我们遇到一例具有典型“CRAB”特征的急性淋巴细胞白血病患者，现汇报如下：
患者为21岁女性，以“腰骶部疼痛2月”入院。既往史、个人史、家族史无特殊。
【辅助检查】
血常规：WBC：3.66×109/L，NEU：2.35×109/L，Lym：1.18×109/L，Hb：82↓ g/L，PLT：132×109/L。
凝血指标：D-二聚体15.52↑μg／ml，凝血酶原时间20.1↑s，活化部分凝血酶原时间36.0 s，凝血酶时间25.50↑s，纤维蛋白原1.09↓ g／L。
生化：肌酐 113.0↑（40-106 umol/L），血清总钙：3.93↑（2.15-2.57 mmol/L），白蛋白 51.5 （35-55 g/L），球蛋白 33.6 g/L，白球比 1.5（1.5-2.5）。
胸部+腰椎CT：多发性溶骨性改变，骨髓瘤可能。
血髓象：骨髓增生活跃，急性白血病骨髓象，原始细胞占92.5%，POX基本阴性，请结合流式细胞免疫分型等检查及临床。
骨髓免疫分型：急性B淋巴母细胞白血病，请结合染色体及分子遗传学等检查结果。
骨髓染色体G显带：46,XX[1]。融合基因：检测到E2A::HLF融合基因。
诊断：E2A::HLF阳性急性淋巴细胞白血病
多发性骨髓瘤多发生于65岁以上的老年人。尽管罕见，但仍有30岁以下的多发性骨髓瘤患者[1]。该患者有典型的“CRAB”特征，当时我们首先考虑多发性骨髓瘤可能性较大。但最终MICM综合诊断为“E2A::HLF阳性急性淋巴细胞白血病”。
E2A::HLF也称作TCF3::HLF。E2A::HLF阳性急性淋巴细胞白血病较罕见，主要见于儿童及青少年，截止目前，在pubmed等数据库中仅有日本2019年报道了一例67岁的男性患者[2]。E2A::HLF阳性急淋患者常伴有高钙血症，很可能与甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）异常相关，在这类患者的血清或骨髓组织免疫组化检查中常发现异常升高的PTHrP，推测大部分患者高钙血症的发生是PTHrP介导的，应用双磷酸盐治疗可能会较快速地缓解高钙血症及相伴随的肾功异常[3]。
除“CRAB”特征外，E2A::HLF融合基因阳性的ALL在MICM诊断上也常具有一些独特的特征。常表现为pre⁃B免疫表型，也可表现为common⁃B表型，常伴有髓系抗原表达，G、R显带均可表现为正常核型，但E2A::HLF融合基因均为阳性。我们这例患者骨髓免疫分型上考虑为pre-B表型，且伴有CD33、CD13等髓系抗原表达。尽管染色体G显带为正常核型，但E2A::HLF融合基因阳性。常规的染色体核型分析检测的DNA变异的大小局限于5MB，而使用荧光探针的荧光原位杂交技术（FISH），分辨率可以达到100kb-1mb的大小。该患者可尝试利用TCF断裂探针进行FISH检查。
由于异常免疫球蛋白的干扰，多发性骨髓瘤也常表现为凝血异常。凝血异常也是E2A::HLF阳性急淋的临床特征之一，但后者的白蛋白、球蛋白及白/球比检查通常在正常范围内。高白细胞血症、膜联蛋白Ⅱ及组织因子的暴露参与了急性白血病，特别是T细胞急性淋巴细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病凝血障碍的发生[4, 5]。但在病例报道或病例系列研究中，E2A::HLF急性急淋其白细胞计数多在20*109/L以下[3]，膜联蛋白Ⅱ及组织因子的水平在这一疾病中尚未见有系统研究。Raoul等[5]研究认为凝血相关基因及信号通路参与了儿童急淋患者的凝血异常。SIL::TAL1 融合基因阳性的儿童急性T 淋巴细胞白血病也常出现凝血障碍[6]。因此可以推测，E2A::HLF融合基因编码的E2A::HLF融合蛋白也很可能会干扰凝血相关基因及信号通路，进而导致E2A::HLF阳性急淋凝血异常的发生。
E2A::HLF阳性急淋缓解后易复发，预后差。儿童急淋化疗方案、靶向治疗如bcl-2抑制剂维奈克拉、免疫治疗如贝林妥欧单抗、异基因骨髓移植等均有助于改善这一疾病的预后。但由于疾病的罕见性，该病尚无统一的治疗方案，我们前期进行的文献综述发现异基因骨髓移植可改善患者的预后[2]。
由于MICM综合诊断在血液系统疾病中的广泛运用，正确的诊断E2A::HLF阳性急淋可能并不困难，也很容易与骨髓瘤相鉴别。但E2A::HLF阳性急淋可能初诊时并不以贫血、凝血障碍为其显著的临床特征[3]，患者也可能会因骨痛而多次来就诊，因此这类患者面临延迟诊断的风险。需要多中心合作，对这类患者的临床特点进一步总结。对因反复骨痛但无外伤史来就诊的儿童及青少年患者，可常规开具血常规检查，尽量避免延误诊断的发生。
【参考文献】
[1] Gandolfi S, Prada CP, Richardson PG. How I treat the young patient with multiple myeloma. Blood. 2018. 132(11): 1114-1124.
[2] 陈湘磊, 孟庆涛, 燕敬茹. E2A-HLF阳性急性淋巴细胞白血病1例并文献复习. 白血病·淋巴瘤. 2024. 33(06): 357-360.
[3] Inukai T, Hirose K, Inaba T, et al. Hypercalcemia in childhood acute lymphoblastic leukemia: frequent implication of parathyroid hormone-related peptide and E2A-HLF from translocation 17;19. Leukemia. 2007. 21(2): 288-96.
[4] Gaulin C, Chan A, Derkach A, et al. Hypofibrinogenemia and disseminated intravascular coagulation rarely complicate treatment-naïve acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2020. 61(10): 2497-2501.
[5] Li XY, Zhou YL, Zhang Y, et al. Coagulation profile in newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia. Thromb Res. 2021. 203: 69-71.
[6] 刘潇, 李伟京, 赵晓曦等. SIL-TAL1融合基因阳性的儿童急性T淋巴细胞白血病的临床特征及其治疗研究. 中国实验血液学杂志. 2016. (3): 6.
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