《NEJM医学前沿》周一【肿瘤深度观察】栏目就临床肿瘤学热点问题，梳理《新英格兰医学杂志》等顶级杂志近期论文，综述前沿进展，洞见未来方向。
目前，肺癌领域有多种ADC药物处于临床开发阶段，其中涉及的ADC抗体靶点众多，但非小细胞肺癌（NSCLC）的主要靶点是HER2、HER3、TROP2和MET。
靶向HER2
唯一获得美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于肺癌的ADC是靶向HER2的德曲妥珠单抗，其获批的适应证为既往接受过治疗的HER2突变、不可切除或转移性NSCLC患者。德曲妥珠单抗的疗效似乎与NSCLC中HER2蛋白表达无关，在HER2突变患者中活性更高，这可能是由于HER2-ADC复合物优先内化或致癌驱动抑制所致。
Destiny-Lung01试验入组了91例携带HER2突变的晚期非鳞肺癌患者，其中绝大多数（90例）既往接受过抗肿瘤治疗。德曲妥珠单抗治疗后总体人群的客观缓解率（ORR）为55%，其中1例患者取得了完全缓解（CR）。中位PFS为8.2个月，中位OS是17.8个月。任何亚型HER2突变均可获益，无论是位于激酶域的突变，还是其他位置的突变；即使未检测出HER2蛋白表达或基因扩增患者，亦可获益。与药物相关的间质性肺病（ILD）发生率为26%（详见《NEJM-ESMO2021：ADC治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌创佳绩|周彩存点评》）。
Destiny-Lung02研究结果表明，较低剂量德曲妥珠单抗（5.4 mg/kg）与较高剂量（6.4 mg/kg）组的疗效相似（ORR：49.0% vs. 56.0%），但安全性更佳（≥3级AE：38.6% vs. 58.0%；ILD为12.9% vs. 28.0%）。在对Destiny-Lung01和Destiny-Lung02数据进行的探索性汇总分析显示，基线时有无脑转移患者对德曲妥珠单抗的全身应答相似（ORR：46.9%~58.6%），脑转移患者接受德曲妥珠单抗5.4 mg/kg和6.4 mg/kg的颅内缓解率分别为50%和30%。EMA/FDA推荐德曲妥珠单抗治疗肺癌的剂量是5.4 mg/kg。
靶向HER3
另一种处于临床开发后期的ADC是HER3靶向药物HER3-DXd。1期试验结果显示，在表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）和铂类化疗失败后的晚期NSCLC患者中，这种ADC的ORR为39%。在一项大型2期试验（HERTHENA-Lung01）中，HER3-DXd治疗类似NSCLC患者的ORR为29.8%，而颅内转移患者的ORR为20.0%（未接受过放疗患者的ORR为33.3%）。需要指出的是，无论肿瘤HER3蛋白表达水平如何，EGFR TKI耐药机制如何，均可观察到疗效。目前，HER3-DXd的潜在目标患者群体筛选还缺乏有效的生物标志物。
靶向TROP2
目前，Dato-DXd和戈沙妥珠单抗是两种正处于3期临床开发阶段、靶向TROP2的ADC。这两种ADC的疗效与TROP2蛋白表达无关，迄今为止的临床试验都是在未经生物标志物筛选的患者群体中进行的，报告的活性并不高。
在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2023年会上，研究者报告了ADC药物在肺癌领域的首个3期试验TROPION-Lung01的结果。TROPION-Lung01是一项在伴或不伴可靶向基因突变且既往治疗后进展的晚期/转移性NSCLC患者中比较Dato-DXd与多西他赛的3期、随机、开放标签研究。结果显示，与多西他赛相比，Dato-DXd组显示出有统计学意义的PFS获益。在非鳞状NSCLC患者中，Dato-DXd组和多西他赛组的PFS分别为5.6个月和3.7个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR，0.63；95% CI，0.51~0.78）。Dato-DXd组≥3级AE为25%，而多西他赛组为41%。TROPION-Lung01研究在非鳞状NSCLC患者亚组中获益更佳且安全性可控，但OS数据还不成熟。
TROPION-Lung02研究是首个评估Dato-DXd+免疫±化疗治疗无可靶向基因突变的晚期NSCLC患者的研究。该研究在6个队列中评估Dato-DXd（4 mg/kg或6 mg/kg）＋帕博利珠单抗±顺铂/卡铂在初治或经治且无可靶向基因突变的晚期NSCLC患者的安全性和有效性。结果显示Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗表现出良好的临床活性。共136位患者接受治疗。在一线治疗患者中，双药联合组和三药联合组的ORR分别为50%和57%；两组DCR均为91%，中位DoR均尚未达到。在具有疗效数据的132人中（61人双药联合，71人三药联合），双药联合组和三药联合组的ORR分别为38%和49%，两组DCR分别为84%和87%，中位PFS分别为8.3个月和7.8个月。在接受双药联合治疗和三药联合治疗的患者中，发生3级或以上TRAE的比例分别为31%和58%。
3期试验EVOKE-1比较了戈沙妥珠单抗与多西他赛在既往接受过治疗患者中的疗效，OS这一主要终点未获阳性结果。然而，在既往接受过PD-L1治疗无效的患者亚组（占试验人群60%）中，戈沙妥珠单抗组的中位OS延长3个月。
EVOKE-02研究是一项全球、开放性、多队列2期试验，旨在评估戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗±铂类在无可靶向基因改变的转移性NSCLC初治患者的疗效和安全性。研究设计了4个队列：队列A为PD-L1肿瘤细胞比例评分（TPS）≥50%的鳞癌或非鳞癌患者，队列B为PD-L1 TPS<50%的鳞癌或非鳞癌患者，队列C和队列D则不考虑PD-L1 TPS，只针对鳞癌患者。队列A和队列B的初步结果显示，两组总体患者人群使用戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗的ORR可达56%，6个月DoR率为87%。总体而言，Trop-2 ADC作为NSCLC领域全新机制的抗肿瘤药物初步显现联合免疫治疗的可行性及潜力。
其他ADC研究
telisotuzumab vedotin是一种以c-MET为靶点的ADC，其活性与c-MET蛋白过度表达相关。在一项1b期试验中，对于EGFR突变、c-MET过度表达且之前接受过奥希替尼治疗但病情进展的NSCLC患者，telisotuzumab vedotin联合奥希替尼的ORR为58%。
其他新型ADC包括双特异性ADC和针对AXL及受体酪氨酸激酶样孤儿受体2的条件活性生物（CAB）ADC。双特异性ADC有可能提高对肿瘤细胞的特异性。CAB-ADC抗体能够与癌细胞上表达的抗原结合，但不会与非肿瘤组织正常细胞上的相同抗原结合。这种对肿瘤组织的优先靶向性可以增加治疗指数并提高安全性。例如，mecbotamab vedotin在肿瘤微环境（TME）中与AXL结合，已在NSCLC中显示出良好的活性（ORR >40%）。目前正在评估其与PD-1抑制剂联合或单独使用对转移性NSCLC患者的疗效。
对于早期乳腺癌，根据3期KATHERINE试验结果，FDA和EMA已经批准恩美曲妥珠单抗（T-DM1）用于辅助治疗残留浸润性疾病的早期HER2阳性乳腺癌患者。
对于转移性乳腺癌，3期Destiny-Breast03试验结果为德曲妥珠单抗二线及后线治疗HER2阳性乳腺癌提供了有力证据，并为其在全球范围内获得批准奠定了基础。德曲妥珠单抗组的中位PFS为28.8个月，而恩美曲妥珠单抗为6.8个月，两组的中位OS均未达到（参见《新型ADC二线治疗HER2阳性乳腺癌，完胜标准疗法 | NEJM》）。德曲妥珠单抗的颅内缓解率为63.9%（恩美曲妥珠单抗为33.4%），这一点尤为重要，因为颅内转移是乳腺癌治疗难点之一。
Destiny-Breast04试验结果显示，在HER2低表达转移性乳腺癌中，德曲妥珠单抗的疗效优于治疗医生选择的方案（中位PFS分别为9.9个月 vs. 5.1个月，OS分别为23.4个月 vs. 16.8个月），但其获益程度低于在HER2阳性疾病中观察到的获益程度（参见《NEJM重磅：ADC打破乳腺癌HER2阴阳二分格局，挑战仍存 | 专家点评》）。根据该项研究结果，德曲妥珠单抗已经获得FDA和EMA我国药品监督管理局的批准，用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌。
3期试验ASCENT结果显示，在三阴性乳腺癌中，戈沙妥珠单抗的疗效优于医生选择治疗方案（中位OS分别为12.1个月和6.7个月）。而TROPiCS-02试验结果表明，与医生选择方案相比，戈沙妥珠单抗组的PFS（5.5个月 vs. 4.0个月）和OS（14.4个月 vs. 11.2个月）均显著改善（参见《NEJM：ASCENT研究显靶向化疗神威，晚期三阴乳腺癌治疗再添利器》）。基于这些结果，戈沙妥珠单抗获得FDA批准用于未经生物标志物筛选的转移性三阴性乳腺癌二线及以上治疗以及HR+/HER2-转移性乳腺癌三线及以上治疗。
在这两项试验中，TROP2表达均非纳入标准，而在TROPiCS-02试验中，TROP2的表达对疗效几乎没有影响。在TROPiCS-02试验中，主要的3级及以上药物相关AE包括中性粒细胞减少（51%）和腹泻（9%）；有1例药物相关致命性AE（中性粒细胞减少性结肠炎引起的脓毒性休克）。
TROPION-Breast01是Dato-DXd在乳腺癌领域的首个3期临床试验，入组不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者在内分泌治疗后疾病进展或不适合内分泌治疗且既往接受过1~2线全身化，旨在评估Dato-DXd与研究者选择的化疗相比的疗效与安全性。结果显示，相较于医生选择的化疗，Dato-DXd组的PFS显著改善（6.9个月 vs. 4.9个月；HR，0.63；P<0.0001），且≥3级AE的发生率较低。Dato-DXd的AE特征与戈沙妥珠单抗不同，中性粒细胞减少（所有级别均为11%）较少，但口腔黏膜炎/口腔炎（所有级别均为50%）和眼部事件（所有级别均为22%）的发生率较高。
TROPiCS-02和TROPION-Breast01两项研究结果均证实了靶向Trop-2的ADC药物在CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的重要价值，为这一患者群体提供了更多后线治疗选择。
ADC在乳腺癌中疗效已得到充分肯定，临床实践中面临诸多有待优化的重要问题，包括治疗排序、再挑战的可能性、联合用药、在早期乳腺癌和转移性乳腺癌中作为维持治疗的使用，以及毒性、耐药性和缺乏预测性生物标志物等持续存在的挑战。
对于HER2阳性乳腺癌，Destiny-Breast09正在评估德曲妥珠单抗一线使用的疗效，但目前尚不清楚其PFS获益能否取代曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛一线标准治疗方案。对于HER2低表达转移性乳腺癌，德曲妥珠单抗已成为二线治疗标准。目前正在进行的Destiny-Breast06试验正在评估德曲妥珠单抗一线治疗HER2低表达（IHC2+/ISH-和IHC 1+）和超低表达（IHC>0<1+）、内分泌治疗失败后的HR+转移性乳腺癌的疗效。然而，要区分“超低”和“正常”HER2表达水平，需要更好的HER2定量方法。
对于HR+/HER2-以及三阴性转移性乳腺癌患者，戈沙妥珠单抗和Dato-DXd都在评估一线治疗的适应证。
综上所述，我们可能会看到ADC在转移性乳腺癌中的应用正在从后线治疗向一线治疗前移。因此，未来的试验应解决如何选择一线与二线ADC治疗以及如何优化治疗顺序等关键问题。
在早期乳腺癌领域，正在进行的Destiny-Breast05试验对德曲妥珠单抗与恩美曲妥珠单抗在新辅助治疗后残留浸润性乳腺癌高危患者中的疗效进行了比较。如果这项试验获得阳性结果，可能会改变此类患者的标准治疗方法。此外，Destiny-Breast11试验对德曲妥珠单抗单独或与化疗联合使用进行新辅助治疗的结局进行评估。如果德曲妥珠单抗被确立为新辅助疗法的标准，那么新辅助治疗后未获得pCR的患者将如何治疗仍需进一步研究，目前尚无德曲妥珠单抗后再用恩美曲妥珠单抗的数据，尽管后续含有非交叉耐药化疗有效载荷的治疗可能会有积极效果。另一个未知数是，如果Destiny-Breast09的结果为阳性，对于接受过德曲妥珠单抗作为（新）辅助治疗的患者，一线德曲妥珠单抗再挑战是否可行。因此，需要进行ADC再挑战的临床试验。
基于生物学研究结果，人们在探索TKI联合抗HER3 ADC的双重阻断治疗EGFR突变NSCLC（NCT04676477）。在HER2扩增/突变肺癌中，临床前研究表明，恩美曲妥珠单抗与泛HER激酶抑制剂奈拉替尼联合治疗可增强HER2受体泛素化，从而提高ADC内化和疗效，为将抗HER2 ADC与可促进药物内化并有助于克服与HER2表达水平下降相关的已知耐药机制的药物联合治疗提供了科学依据。
参考文献
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