物料成本 加工成本 完整方程式书写 工序和设备匹配 杂质和收率
筛选物料的分子量如何,原子经济利用率如何? By-product,对设备是否有特殊要求,对反应转化是否有影响? 例如HATU的使用,是不是原子经济利用率很低,物料的副产物是什么?如何去除? 例如碳酸钾为碱的反应,是不是有水产生,对反应转化是否有影响? 永远不要低估小分子在工艺中的角色,例如水、醇、二氧化碳、氯化氢等
试剂有效利用率如何? 例如溴代反应,二溴海因和NBS理论需要多少?二溴海因贡献第一个溴后,贡献第二个溴时,反应速率是否受到影响? 物料的角色是什么?多加的物料干什么去了? 炮灰:过量碱的使用,多个点需要消耗碱 平衡:过量试剂的使用,反应是平衡反应 降解:过量反应试剂,一边降解,一边反应 溶剂:例如三乙胺多加,多余部分可能起到溶剂作用。
一步反应两次入坑,只因没有写完整方程式 2014年,那个时候,虽然我已经工作了5年,但是如果说自己不会做工艺,其实没有错。 原研专利信息截图如下
反应研究过HMDSLi的用量,尝试过低于3eq. 从方程式书写角度,低于3eq.的实验是没有意义的,但是当时做了。 一个用于磺酰胺上氢的消耗,一个用于甲基氢的去除,一个人用于稳定酮(烯醇式),否则酮的活性高于酯。还要考虑水分残留占用一点HMDSLi。
反应有甲氧基取代F的杂质,因为磺酰胺底物中有甲醇残留,研究了不同甲醇残留对甲氧基杂质的影响,数据显示即使甲醇控制很低限度,也会产生甲氧基取代F的杂质,奇怪吗? 忽略了方程式可以给予的信息,反应会产生甲氧基的。 反应副产物是离去的甲氧基,甲氧基可以进攻和氟相连的碳,发生SNAr反应,产生对应杂质。