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觅健平台上，许多觅友拿到基因检测报告，发现自己携带TP53突变。EGFR、ALK、ROS1等突变基因早已为觅友们所熟知，然而，TP53基因却显得有些陌生。
图片来源：觅健APP
“究竟什么是TP53突变呢？”
“若同时存在EGFR和TP53突变，能活多久？”
“出现TP53基因突变，又该怎么办呢？”
今天，觅健科普君将为大家一一揭晓答案。
01
抑癌基因TP53基因突变，
化身肿瘤细胞的“催化剂”[1]
TP53是人类基因组中最常见、最重要的抑癌基因，编码了名为“53KDa”的功能蛋白——p53。
什么是抑癌基因呢？顾名思义，就是抑制癌症发生的基因。人体由数万亿个细胞组成，细胞通过一系列活动（如：增殖、分化等）来完成生命的延续。但这些过程需要被严格控制，这正是TP53等抑癌基因的职责所在。
TP53基因——这位细胞界的指挥官，通过调节下游靶基因的表达而参与细胞周期阻滞、凋亡、衰老、ＤＮＡ 损伤修复、抗血管生成等细胞学功能，防止细胞发生癌变。
那么，如果TP53基因突变了，会产生什么影响呢？
一旦发生突变，TP53基因就失去了调控细胞正常活动的能力，不再具备抑癌的作用，从而导致肿瘤细胞的产生；不仅如此，TP53基因突变还会进一步提高肿瘤细胞的转移、侵袭或耐受能力，降低对药物的敏感性！
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02
TP53基因突变，
成为了肺癌靶向治疗的“拦路虎”！
TP53基因突变在多种恶性肿瘤（比如：头部肿瘤、消化道肿瘤、肺癌等）中均十分常见，在非小细胞肺癌中的发生率为50%左右[1]。值得注意的是，在非小细胞肺癌患者中，常会发生驱动基因与TP53共突变的情况：比如：
TP53基因突变是EGFR突变型NSCLC最常合并的突变，约50%-65%的EGFR突变阳性病例中可检测到共存的TP53 突变[2]；
而在ALK阳性患者中，约40%的患者存在ALK和TP53共突变[3]。
而TP53基因的存在，往往对非小细胞肺癌患者的预后、生存期、生活质量等，产生不利的影响：
研究显示，存在EGFR-TP53共突变的肺癌患者，接受EGFR抑制剂治疗期间，出现耐药的时间显著缩短[3]；此外，这些共突变的患者，客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均显著短于单纯EGFR突变的患者[1,4]。
多项研究显示，相较于ALK阳性患者，存在ALK-TP53共突变的肺癌患者，生存质量和预后大大下降[1,5,6]。
第一代ALK抑制剂的相关研究显示，ALK-TP53共突变患者的客观缓解率显著降低至40%，无进展生存期明显缩短[1]！此外，ALK-TP53共突变的存在，也对第二代ALK抑制剂的治疗效果产生了影响！
HER-2基因突变是一种少见的肺癌突变类型。研究显示，HER-2合并TP53突变的患者，使用靶向药治疗后，无进展生存期大大缩短，患者的生存质量更差[1]！
其余的少见驱动基因变异（如：ROS-1融合、RET融合、MET14号外显子跳跃突变等）肺癌患者TP53共突变的情况，以及其对靶向治疗疗效的影响尚缺乏数据，有待探索。
总而言之，TP53基因突变，抑制了EGFR抑制剂、ALK抑制剂等靶向治疗药物的疗效，大大缩短了肺癌患者的生存期，无疑给患者的生存状况带来了“雪上加霜”的困境。
03
存在TP53突变的患者，
可以选择以下治疗方法！
那么，究竟有什么办法可以对付TP53突变带来的这种不利影响呢？
“之前不是听说有一款针对TP53的靶向药叫，AZD1775？”
关于AZD1775这个药，对大多数觅友来说，还是比较陌生的，因为它尚未获批上市。
AZD1775是阿斯利康研发的WEE1的抑制剂，能够使发生TP53基因突变的肿瘤细胞出现DNA损害，干扰肿瘤细胞的生长，达到治疗的目的。但是，截止至目前，仍未收到AZD1775获批上市的消息。
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因此，针对TP53基因突变，目前没有获批任何针对性的靶向药物！
针对EGFR-TP53共突变的肺癌患者，多项研究证明，EGFR抑制剂联合疗法可能对EGFR-TP53共突变的人群有着更好的临床获益[7]：
研究揭示，无论患者携带外显子19del还是外显子21L858R突变，对于合并TP53共突变的患者，相较于单药治疗，接受联合治疗后的无进展生存期均显著提高（EGFR外显子19del-TP53突变组：18个月 vs 9.9个月；EGFR外显子21L858R-TP53突变组：14.7个月 vs 10.8个月）。
此外，该研究还证实，在加入抗血管生成治疗后，部分疗效和预后较差的患者也能显著受益。
因此，EGFR抑制剂联合抗血管生成治疗可能成为EGFR敏感突变合并TP53突变患者的优选治疗策略之一。
在EGFR-TP53共突变的晚期肺鳞癌患者中，相较于EGFR抑制剂治疗，接受EGFR抑制剂+化疗患者的无进展生存期获益更为显著（合并TP53突变：19.1个月 vs. 11.4个月，P=0.001）。
在EGFR-TP53共突变人群中，EGFR-TKI单药治疗疗效不佳，EGFR抑制剂联合化疗的治疗方案可能使患者受益更多。
目前关于此方面研究仍较少，我们期待未来有更多的研究进一步验证EGFR-TKI联合化疗在EGFR-TP53共突变人群中的获益趋势，为我们的临床决策提供更加充分的循证医学证据。
TP53基因突变的肿瘤细胞具有高肿瘤突变负荷（TMB），同时具有EGFR和TP53基因突变的患者更有可能从免疫治疗中获益。
研究显示，对于EGFR-TP553共突变的患者，使用PD-1抑制剂联合化疗，客观缓解率高达62%；反观，TP53野生型患者的客观缓解率仅达到14%[8]。
当TP53基因突变出现在基因检测报告上时，许多肺癌患者常常感到迷茫和不知所措。然而，我们不必过于悲观。
目前，许多靶向治疗联合方案和免疫治疗仍然能够提供较好的临床获益。此外，近两年的上市新药（如：二代ALK抑制剂依奉阿克）也为ALK-TP53共突变患者带来生存质量和预后的改善。
尽管肺癌治疗仍面临诸多挑战，但随着医学技术的不断进步和研究的深入，我们相信未来会有更多的治疗方案和药物出现，帮助患者实现治愈。
同时，患者也需要保持积极的心态和信心，我们将陪伴您共同面对治疗过程中的各种困难和挑战！
喜欢的觅友请顺手点个“在看”吧，祝抗癌成功！
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责任编辑：觅健葱尼
