在国自然项目中，科学假说是项目的灵魂。国自然项目一般构成包括6个部分（不一定全部都有）：A基因、B通路/信号轴、C细胞和表型、D疾病和临床问题、E干预方式（如药物、治疗方法等）和F风险因素，根据项目的主要创新点可以起不同的题目（国自然题目的5种常见结构和写法，你的项目用的哪种？），而根据关键的几个要素的关系，我们总结了科学假说思路的5大常见框架模式：A-B-C单线式、反馈回路（正反馈、负反馈）、（细胞/器官/细胞器）交互、平衡与失衡、依赖与非依赖，下面我们就分别展开说一下。
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这种方式是大家最熟悉，也是用的最多的方式，框架模式还是“A基因通过B信号轴调控C细胞表型促进D疾病进展”这种。当然，这个框架下的写法不仅适用于第一种，其它写法也可以，比如写法2、写法3等。虽然写法不同，但本质上还是A-B-C单线下来的方式：PLK1通过UHRF1/DNMT1信号轴调控肿瘤微环境介导前列腺癌免疫治疗抵抗的机制研究CD226分子通过PI3K/AKT信号轴对iTreg细胞治疗类风湿关节炎的影响及机制研究基于TGF-β/CXCL12/CXCR4信号轴探讨化痰散结方调控肿瘤相关成纤维细胞介导的三阴性乳腺癌免疫逃逸机制Leptin receptor阳性细胞通过分泌Hedgehog蛋白调控椎间盘退变及修复的谱系研究扩张型心肌病心肌损伤新机制：TBC1D15/胞质DNA-PKcs介导的线粒体-炎症小体-细胞焦亡级联效应LDHA调控HMGB1乳酸化介导TAMs极化在结直肠癌肝转移中的作用及祛瘀解毒方的干预
从这篇11.7分CRM期刊研究，看子刊级别的研究要做到什么程度?
反馈回路我们也介绍过好几期了，与A-B-C单线式的区别是信号回到A或者B从而形成闭环。根据信号调控方式的不同，正、负反馈是大家用的最多的：
基于PPARγ/Omentin-1/miR-3571正反馈回路介导的血管周围脂肪-内皮细胞crosstalk探讨何首乌改善肥胖血管内皮衰老的机制NPWT通过YAP介导Prox1-Vegfr3反馈回路促进糖尿病创面淋巴管新生的机制研究基于“乳酸代谢-NRF2乳酸化反馈回路”探究非酒精性脂肪肝的发病机制和治疗方法补肾活血法通过靶向“PKM2/H3K18la/HMGB1”正反馈回路抑制子宫内膜间质细胞衰老改善URSA蜕膜化缺陷的机制研究
国自然假说框架|“正反馈回路”太“套路”了，“负反馈回路”能不能做？该如何设计?从基因突变""到"炎症反应的负反馈回路"调控机制，这篇NC值得国青申请人学习！
A-B交互式中的交互，可以从多层次、多尺度展开，比如细胞-细胞间交互、细胞器-细胞器交互、器官-器官间交互（这个有很多做的是内分泌途径），即A（细胞、细胞器和器官）与B（细胞、细胞器和器官）之间交互，在器官之间一般叫“A-B轴”，比如脑-肠轴。
当然这种交互不一定是同层次、同尺度的，比如A器官与B细胞；并且这种交互的“媒介”也有各种方式：外泌体、代谢物、激素等生物活性物质、神经递质等等。可以说，这是一个非常大和火的领域，值得一个重大计划。cGAS-STING通路调控巨噬细胞与血管内皮细胞交互作用在MDA5+皮肌炎中的机制研究“运动模拟外泌体”载Clusterin调控巨噬细胞与软骨细胞交互作用治疗骨关节炎及其机制研究POSTN-SPP1正反馈环路介导的myCAF-肿瘤交互作用促进FH缺陷型肾细胞癌恶性进展的分子机制研究内质网应激IRE1α蛋白通过肝-脑轴调控化疗副作用发生的作用和机制研究肠道菌群-吲哚-AhR-CCR4轴介导“肠-脑”对话在阿尔茨海默病小胶质细胞突触修剪中的作用及机制研究TRPM7调控PDK4介导的线粒体内质网结构偶联在骨关节炎关节软骨细胞衰老中的作用及其机制SOX9调控线粒体-内质网细胞器互作参与血管平滑肌细胞衰老与腹主动脉瘤的机制研究
国自然思路|“细胞间交互”创新性不好？那看看“细胞器间交互”吧！
从正常生理的平衡和稳态，到疾病进展过程中的失衡，是另外一种常见的假说框架。不管是免疫细胞间（如Th17/Treg、巨噬细胞M1/M2），还是分子层面（转录调控中的激活-抑制因子、不同可变剪接产物平衡）都比较常见：具核梭杆菌通过PDE2A调控糖酵解依赖性Th17/Treg失衡在溃疡性结肠炎中的作用及机制研究壮医药线点灸通过调节Th17/Treg失衡治疗膝骨性关节炎的干预效应研究基于T细胞代谢重编程研究二十五味儿茶丸通过促进亚精胺合成纠正Treg/Th17失衡治疗类风湿关节炎的作用机制高原低氧上调肝脏ANGPTL4基因的表达导致巨噬细胞M1/M2比例失衡从而促进肝脂肪化的机制研究
这个主题我们也说过很多了。从青年项目创新来说，非经典、非依赖途径完全可以作为机制创新的落脚点；当然从面上项目来说，可以在依赖与非依赖的基础上再加其它创新点：组蛋白去甲基化酶UTX以酶非依赖方式上调AR活性在去势抵抗前列腺癌中的作用及机制研究核仁蛋白NAT10以ac4C非依赖方式调控代谢重编程促进心肌梗死后心脏再生的机制研究EZH2介导TMZ耐药的新机制：PRC2非依赖的转录活性和PRC2介导的cGAS-STING激活METTL3通过m6A依赖和非依赖途径共同调控JAK1/STAT3信号通路进而促进结直肠癌发生发展的机制研究
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