肿瘤细胞具有异于正常组织细胞的增殖速度，这与其氨基酸代谢重编程密切相关。
氨基酸代谢重编程是指细胞改变某种或某些氨基酸的代谢模式以满足快速增殖带来的营养需要。而这种改变可体现在肿瘤细胞内及肿瘤微环境（TME）中某种氨基酸的缺乏或积累。
编者话
氨基酸转运蛋白与肿瘤代谢
谷氨酰胺转运体
ASCT2属于SLC1成员，负责谷氨酰胺和天冬酰胺的转运。
然而，研究发现，ASCT2在多种类型的癌细胞中表达量上调，并帮助肿瘤细胞摄取更多的谷氨酰胺用于增殖。而肿瘤细胞的快速增殖又进一步促进了ASCT2的表达，由此形成了肿瘤细胞异常增殖的恶性循环。在多种异种移植模型中发现，敲低ASCT2会降低mTORC1的活性并抑制肿瘤的生长。
除此之外，SNAT2也是谷氨酰胺的转运体之一，但是谷氨酰胺主要通过ASCT2转运进入癌细胞，当肿瘤中ASCT2缺失时，细胞会上调SNAT2的表达从而替代ASCT2的功能。若同时缺失ASCT2和SNAT2则会减缓肿瘤细胞的生长。研究表明，SNAT2对于肿瘤细胞的增殖同样具有调控作用。
必需氨基酸转运体
必需氨基酸对于癌细胞的增殖是必不可少的，它们通过细胞膜的摄取受到膜转运蛋白质的严格控制，因此，必需氨基酸转运体对调控肿瘤细胞的增殖具有重要作用。
其中，LAT1能转运肿瘤细胞所需的中性氨基酸。在许多类型的癌症中都发现LAT1高表达，且LAT1上调可导致人类肿瘤细胞功能异常。
在结直肠癌细胞中，由于基因的突变会导致谷氨酰胺的摄取增多，从而改变了细胞的代谢。在此过程中，LAT1会在特异性基因激活后维持细胞氨基酸水平。
因此，其对早期和晚期转移性疾病模型中的结直肠肿瘤发生至关重要。并且LAT1是调节肿瘤血管内皮生成和肿瘤增殖的关键分子，抑制LAT1可导致某些类型的癌症发生细胞凋亡。
图1 肿瘤细胞中氨基酸代谢
胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白
胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白（system Xc-）是氨基酸转运蛋白质家族的成员，由轻链xCT和重链4F2hc这2个亚基组成。
在正常细胞中，SLC7A11属于胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白，其能将氧化的半胱氨酸转运至细胞，并将胞内产生的谷氨酸排出细胞。SLC7A11能够通过促进谷胱甘肽的生物合成，来降低氧化应激反应，从而参与细胞增殖调控。
肿瘤细胞由于代谢途径的异常，对抗氧化机制具有很强的依赖性，已有研究表明，阻断SLC7A11/谷胱甘肽轴选择性地抑制Kras突变的非小细胞肺癌的生长。因此，谷胱甘肽的平衡和抗氧化能力的增强对于肿瘤细胞的增殖具有重要意义。
有研究证实，xCT在多种类型的肿瘤中出现高表达，并与肿瘤增殖、侵袭、转移和耐药性有关，并且ASCT2和xCT在氧化还原和代谢方面具有协同效应，因此，癌细胞中xCT和ASCT2的基因缺失会导致肿瘤生长减慢，这使得它们成为抗癌药物开发的靶点。
肿瘤代谢循环过程中的氨基酸
谷氨酰胺
谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，是合成氨基酸、脂质和核酸主要的氮源和碳源，对许多肿瘤细胞来讲谷氨酰胺是条件必需氨基酸。
肿瘤细胞为了满足细胞不断增殖所需要的能量，将糖酵解中间代谢物大量用于合成代谢，因此需要消耗大量葡萄糖。因此，葡萄糖和谷氨酰胺是肿瘤细胞和正常增殖细胞消耗的两个主要底物，其消耗速率通常超过能量和生物合成的需求。肿瘤细胞的“谷氨酰胺成瘾”提供碳和氮以补充三羧酸循环中间体α-酮戊二酸供体，促进核苷酸的生物合成，因此在许多肿瘤细胞中谷氨酰胺的摄取及分解代谢显著增强。
细胞实验显示，补充谷氨酰胺可促进细胞增殖、增强细胞侵袭和转移能力。此外谷氨酰胺调控淋巴细胞增殖及其功能，对机体具有重要的免疫调节作用。添加外源性谷氨酰胺可明显增加危重病人的淋巴细胞总数、T淋巴细胞和循环中CD4/CD8的比率，增强机体的免疫。
图2 氨基酸代谢重编程与免疫检查点治疗
色氨酸
色氨酸是必需氨基酸，色氨酸分解酶IDO与TDO催化其分解代谢，主要产物犬尿氨酸（Kyn）具有免疫抑制作用。
肿瘤细胞普遍高表达色氨酸分解酶，IDO1、TDO的高表达与肺癌、急性髓性白血病、胃癌等患者的低存活率相关。IDO1和TDO在恶性肿瘤中的表达上调导致色氨酸耗竭和下游产物的积累，从而通过抑制mTOR通路、激活GCN-2和犬尿氨酸通路，造成免疫抑制微环境。
犬尿氨酸作为色氨酸代谢的产物，是芳香烃受体（AHR）的一种内源性激动剂。AHR激活介导了胚胎发生、转化和炎症等多种细胞过程。AHR信号对癌基因表达、血管生成、细胞存活以及免疫细胞功能的影响使其与肿瘤发生有着密切联系。通过TDO-Kyn-AHR途径，肿瘤细胞以旁分泌的方式抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖来介导肿瘤免疫逃逸，以自分泌的方式促进肿瘤细胞的存活和迁移。
天冬酰胺、天冬氨酸
细胞内天冬酰胺的主要作用是作为氨基酸交换因子，平衡胞内其他细胞外氨基酸，包括甘氨酸、组氨酸、苏氨酸和丝氨酸。
在营养耗尽期间通过KRAS诱导ATF4途径，上调天冬酰胺合成酶的表达。ATF4靶向ASNS有助于凋亡抑制、蛋白质生物合成和mTORC1激活，从而维持细胞增殖并减轻ATF4介导的细胞凋亡。
ASNS依赖于PI3K-AKT的调节，通过AKT抑制KRAS-ATF4-ASNS通路，加之细胞外天冬酰胺的耗竭，能够抑制肿瘤的生长，这为KRAS驱动的非小细胞肺癌患者提供了一种潜在的治疗方法。
精氨酸
精氨酸是肿瘤细胞合成蛋白质合成所必需的，也是合成尿素、一氧化氮、多胺、脯氨酸和胍丁胺等几种分子的前体。
有报道指出，精氨酸对于免疫系统应答、心血管以及肝肾系统正常功能等有重要作用。在正常细胞中，瓜氨酸经过一系列分解代谢形成精氨酸和琥珀酸，其中精氨琥珀酸合成酶（ASS）是精氨酸合成过程中的限速酶。然而，在大多数类型癌症中ASS表达水平较低，呈现外源精氨酸依赖性，因而ASS可作为治疗癌症的重要靶点。
研究发现，转录因子c-Myc和HIF-1α可以转录调控ASS1的表达，并且抗癌药物顺铂能够通过上调HIF-1α和下调c-Myc来抑制ASS1的表达，从而协同精氨酸饥饿疗法以抑制肿瘤细胞的生长。
如果有基金申请或者课题思路疑问，请联系咨询：
