迄今为止，已发现了170多种RNA修饰方式，主要包括m6A、m1A、m5C和m7G等。过去三年m6A成为国自然申请热点，有套路化的趋势。
m7G也是转录后调控中常见的碱基修饰之一，近两年中标数量逐渐增多但又没有泛滥，其广泛分布于tRNA、rRNA以及真核生物mRNA的5’帽子区。
m7G修饰通过影响RNA分子的代谢，积极参与人体中多种生理和病理功能。
小编今天带大家一起了解一下这一新热点的功能、修饰酶及与疾病的关系，并在下期通过国自然已中标书和文献分享其研究方向。
不同类型的RNA的内部m7G修饰具有不同的功能。其中，tRNA m7G修饰是研究最深入的一个。
m7G修饰对tRNA表达、结构稳定和功能具有重要作用。（以小鼠胚胎干细胞（mESCs）为例）
m7G修饰给tRNA带来正电荷，促进G46、G22和C13之间的相互作用，从而稳定tRNA的tRNA三维核心。
tRNA m7G修饰提高了m7GtRNA解码密码子（m7G密码子）依赖的方式中mRNA的翻译效率。
tRNA m7G修饰调节核糖体易位，而m7G tRNA的缺失导致核糖体在带电tRNA结合位点（A位点）的m7G密码子上暂停。
mRNA和pri-miRNA的m7G修饰表现出与tRNA不同的功能。
m7G甲基化稳定mRNA并刺激其翻译，作为蛋白质表达调控的一个标志。
VEGFA转录本的m7G甲基化直接增强了mRNA的翻译。
然而，mRNA的m7G甲基化是否通过与m6A相同的机制调节mRNA的代谢和翻译仍有待确定。
图1 m7G甲基化在RNA代谢中的作用
目前，对m7G修饰的调节因子的了解仍处于初步阶段。
哺乳动物中m7G 甲基转移酶主要是METTL1/WDR4、WBSCR22/TRMT112以及RNMT/RAM。
METTL1/WDR4
m7G甲基化修饰是tRNA主要修饰方式之一，m7G修饰位于tRNA子集的46位，该子集在其可变环中含有RAGGU模体。
METTL1与WDR4结合介导tRNA、miRNA和mRNA发生m7G修饰。
同时，这种METTL1/WDR4复合物对于正常的mRNA翻译、神经自我更新和谱系分化也是必不可少的。
METTL1作为m7G甲基转移酶在靶mRNA中发生m7G修饰，而WDR4则促进异二聚体复合物与靶mRNA的结合。
这种由METTL1/WDR4介导的m7G mRNA 修饰与翻译效率高低有关。
WBSCR22/TRMT112
WBSCR22和它的代谢稳定剂TRMT112一起参与了18S rRNA前体加工，而且与40S rRNA的前体亚单位催化活性无关，其只需提供有效的核输出即可促进核糖体的生物发生。
RNMT/RAM
真核细胞转录早期过程中，RNMT/RAM甲基转移酶复合物会催化发生m7G cap修饰。
RAM负责稳定RNMT结构并招募靶RNA，然后发生m7G修饰产生5’m7GpppX，它不仅保护RNA免受核酸外切酶切割，而且还影响RNA加工、输出和翻译。
EIF4E特异性地直接结合到该m7G-cap，影响靶RNA的输出和翻译效率。
过表达RNMT/RAM通过增加其mRNA的m7G-cap促进CCND1的翻译，从而促进乳腺上皮细胞和成纤维细胞的转化。
图2 细胞m7G修饰机制
m7G修饰参与调控多种疾病，包括异常干细胞生长和分化、Galloway Mowat综合征、侏儒症等。
m7G甲基化与肿瘤
m7G甲基转移酶通常在癌症中异常表达，并催化tRNA或miRNA中的m7G修饰，最终影响靶基因表达并调节肿瘤相关的生物学功能。
METTL1/WDR4复合物通过介导tRNA m7G修饰，调控细胞周期蛋白CCND3和CCNE1发挥致癌作用。
METTL1和WDR4在肝癌组织中表达显著升高，抑制METTL1/WDR4会降低tRNA m7G修饰延缓肝癌进展。
METTL1/WDR4介导tRNA m7G修饰调节CCNA2、EGFR和VEGFA mRNA的翻译，促进肝癌细胞增殖和迁移。
图3 m7G修饰与肿瘤
m7G甲基化与神经退行性疾病
由于METTL1/WDR4突变与唐氏综合征（DS）相关。AD模型小鼠皮质和海马的兴奋性神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中METTL1转录本的表达受到抑制。
有证据表明m7G修饰与阿尔兹海默症（AD）神经炎症有关。CD47是免疫球蛋白超家族的一种受体，与exportin-1相互作用，调节细胞外囊泡中m7G修饰的miRNA和mRNA（如let-7）。Let-7家族触发细胞内信号，导致中枢神经系统（CNS）的神经炎症和神经退行性变。
m7G甲基化与缺血性脑卒中
m7G修饰为研究缺血性脑卒中（IS）的发病机制提供了一个新的视角。
大脑中动脉闭塞后METTL1 mRNA异常表达可能通过多种机制参与了IS的发病机制。MeRIP-seq比较缺氧和常氧条件下斑马鱼大脑中的m7G修饰，显示了不同的mRNA m7G甲基化特征。
在缺氧条件下，脑组织中甲基化修饰峰的基因参与了调节中风中对缺氧的激效样反应的Notch信号通路调控。缺氧诱导的Notch相关转录本m7G甲基化是IS的病因。
此外，METTL1的靶基因let-7e-5p在IS患者的血清和脑脊液中表达显著升高。
如果有基金申请或者课题思路疑问，请联系Alice咨询：
