今天介绍的文献是中山大学中山大学附属第一医院、湘雅医院等多个单位发表在13.7分《Cell Death & Differentiation》期刊上的研究：Methionine-driven
YTHDF1 expression facilitates bladder cancer progression by attenuating
RIG-I-modulated immune responses and enhancing the eIF5B-PD-L1 axis——蛋氨酸驱动的YTHDF1表达通过减弱RIG-I调节的免疫反应和增强eIF5B-PD-L1轴促进膀胱癌进展：![]()
免疫检查点阻断（ICB）疗法在晚期肌层浸润性膀胱癌（MIBC）带来了显著的生存益处，但仍有很多患者临床结果不满意（临床问题）。免疫疗法的有效性取决于T细胞相关的免疫反应，依赖于模式识别受体（PRRs）激活的IFN-I信号对抗肿瘤T细胞反应至关重要，最新研究发现化疗等手段可诱导强大的IFN相关抗肿瘤免疫反应，这种现象被称为“病毒模拟”（研究角度1）。研究表明，限制某些必需氨基酸的摄入可以影响癌症的进展和治疗结果。最近的研究发现蛋氨酸对肿瘤细胞和T细胞存活的重要性，T细胞对蛋氨酸缺乏的敏感性比肿瘤细胞更高，饮食中限制蛋氨酸可以增强结肠癌对免疫检查点抑制剂反应，肿瘤细胞剥夺蛋氨酸诱导T细胞凋亡（研究角度2）。然而通过饮食减少蛋氨酸摄入是否会影响免疫检查点阻断（ICB）疗法的有效性仍不清楚。另外膀胱肿瘤中m6A RNA修饰水平升高（原因可能与METTL3和METTL14升高有关），而m6A Reader YTHDF1在膀胱癌免疫疗法背景下的确切作用仍不清楚（科学问题）。
研究发现1）限制蛋氨酸摄取可抑制m6A Reader蛋白YTHDF1表达，由于YTHDF1促进膀胱癌进展，因此限制蛋氨酸摄取可改善膀胱癌免疫治疗效果；2）YTHDF1促进膀胱癌进展的方式有两种：A）YTHDF1促进RIG-I mRNA降解，从而抑制RIG-I/MAVS介导的IFN-I途径，减少肿瘤免疫疗法的效果；B）YTHDF1与eIF5B结合，增强PD-L1 mRNA的翻译，促进肿瘤免疫逃逸。最后研究发现，3）溶瘤细菌VNP20009实现的局部蛋氨酸耗竭能显著延长小鼠生存期，并增强肿瘤内免疫细胞浸润和分化。![]()
为了探究蛋氨酸对膀胱癌免疫微环境的影响，研究团队开展了IFN-γ处理和特定氨基酸补充实验，检测了IFN-β表达和RIG-I/MAVS途径相关蛋白的表达，发现蛋氨酸补充显著降低了IFN-β表达，并且影响了RIG-I/MAVS途径相关蛋白的表达，说明蛋氨酸通过抑制IFN-I途径减弱了膀胱癌的免疫反应；同时，YTHDF1表达与免疫细胞浸润和预后负相关，与RIG-I表达负相关，揭示了YTHDF1可能通过抑制RIG-I抑制免疫反应。第二部分：YTHDF1对RIG-I表达和I型干扰素的影响为了探究YTHDF1对RIG-I表达和I型干扰素释放的影响，研究团队进行了YTHDF1敲低实验，检测了RIG-I mRNA和蛋白表达，发现YTHDF1敲低后RIG-I表达上升，说明YTHDF1通过m6A依赖机制抑制RIG-I表达，进而影响IFN-I信号通路。
为了探究肿瘤内YTHDF1对免疫监视的影响，研究团队进行了YTHDF1敲低细胞的免疫原性分析，检测了肿瘤生长和免疫细胞浸润，发现YTHDF1敲低增强了免疫监视和免疫细胞浸润，说明YTHDF1缺失可以增强肿瘤对免疫疗法的响应。此外通过单细胞RNA测序分析了不同饮食条件下肿瘤浸润淋巴细胞的异质性，发现蛋氨酸限制饮食改变了CD8+ T细胞的浸润和分化状态，表明蛋氨酸限制可以增强免疫反应。第四部分：YTHDF1与eIF5B相互作用促进PD-L1翻译为了探究YTHDF1如何调节免疫微环境，研究团队进行了YTHDF1与eIF5B的相互作用研究，检测了PD-L1的表达，发现YTHDF1通过与eIF5B相互作用促进PD-L1翻译，揭示了YTHDF1-eIF5B轴是调节肿瘤免疫微环境的关键。第五部分：YTHDF1敲低和溶瘤病毒协同改善免疫治疗效果最后通过建立YTHDF1敲低的膀胱癌模型，检测了肿瘤生长和免疫细胞浸润，发现YTHDF1缺失抑制了肿瘤生长，并与免疫检查点抑制剂协同增强了抗肿瘤效果；通过VNP20009膀胱灌注实验，检测了生存期和免疫细胞浸润，发现VNP20009处理延长了生存期，增强了免疫细胞浸润，表明局部蛋氨酸耗竭是一种有效的增强免疫疗法的策略。![]()
1）研究关注的临床问题：膀胱癌患者对免疫检查点阻断疗法的反应差异及疗效不佳的问题，研究角度是蛋氨酸摄取限制改善免疫治疗效果的相关机制；2）研究关注的主要细胞和表型：研究主要关注的是肿瘤细胞和CD8+T细胞，相关的表型是免疫细胞活化和耗竭；蛋氨酸作为必需氨基酸，影响肿瘤细胞的生长和T细胞的功能；m6A阅读器蛋白YTHDF1调节mRNA稳定性，影响RIG-I的表达和IFN-I途径的激活：YTHDF1促进RIG-I mRNA降解，从而抑制RIG-I/MAVS介导的IFN-I途径；YTHDF1与eIF5B结合，增强PD-L1 mRNA的翻译，促进肿瘤免疫逃逸。
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