本周六晚7点直播预告
在国自然中，一个基因（这次我们只说mRNA）在疾病组织中高表达一般作为分子与疾病关系的第一步，而承接以后的工作通常都是功能和机制研究，机制部分一般又分为下游和上游机制。所以如果一个基因的RNA表达量升高，就要考虑可能的机制了。因此要解释一个基因在疾病中高表达（低同，下以高表达为例说明）的原因，需要考虑三个维度：
1.基因高表达的具体分子机制是什么？
2.基因被诱导表达的因素是什么？
3.基因高表达的疾病特征相关时空特异性如何？
三个维度中，多数本子只能考虑到1和2点，而3这点大部分都考虑不到，所以成为本子被挑刺的原因。
一、基因高表达的具体分子机制是什么？
具体分子机制指的是：什么分子导致了基因的高表达？原因的核心在于中心法则的上半段（这里我们只考虑RNA）。下面我们按照科研思维的体系分析：
问题1：mRNA表达升高的原因是什么？
按照二分法来思考：总量增加。要么产生增加，要么降解减少，或者2者兼具。
问题2：mRNA产生增加的可能性有哪些？
mRNA的产生关键过程是转录，所以我就从转录过程来讲：
A. 染色质重构：已知染色质重构可影响染色质压缩状态，从而整体影响整体（Global）基因转录过程，此为原因之一；
B.组蛋白修饰：已知组蛋白修饰既可影响染色质重构从而影响整体基因转录过程，也可以在额外因素下精准调控某些基因表达，此为原因之二;
C. DNA修饰：经典的修饰如DNA甲基化修饰通常为影响基因表达的原因之一，但很多人不知：DNA甲基化水平与mRNA表达并非一定负相关，且DNA甲基化既可以与疾病从相关性角度研究，也可从因果关系的机制角度研究，此为原因之三；
D. 基因拷贝数变异：此为整体染色质片段层面的变化，即因染色质片段扩增或缺失导致的基因表达改变，但与DNA甲基化不同，该现象常作为疾病相关性研究，较少从因果关系的机制层面研究，此为原因之四；
E. 增强子-沉默子：作为重要的基因调控原件，（超级）增强子对基因转录调控的重要性也是这几年关注热点，且既可与疾病开展相关性研究，亦可从因果关系的机制层面研究，此为原因之五；
F. SNP位点：与前类似，特定的SNP位点也是既可与疾病开展相关性研究，亦可从因果关系的机制层面研究，并不一定直接影响蛋白序列，可以理解为SNP与调控性原件结合，此为原因之六；
G. DNA解旋酶和R-Loop：基因转录过程需要DNA双链打开，因此DNA解旋酶在基因转录过程发挥关键作用，而且相关热点还有一个——R-Loop，此为原因之七；
H.转录(调控)因子：这个就不多说了，大家最熟悉。但是从国自然情况来看，很多人不知：转录(调控)既有激活因子，又有抑制因子；既有延长因子，又有终止因子；既有本底General（普遍）的，也有诱导表达和特异性的。此为原因之八。
其它机制还有很多，在此不再展开列举。
问题3：mRNA降解减少的可能性有哪些？
mRNA的降解减少的一个主要体现是mRNA的稳定性增加，而与mRNA稳定性有关因素很多：
A. miRNA：经典方式之一；
B. RNA修饰：如经典的m6A修饰，类似于DNA甲基化与基因表达并不一定负相关，RNA修饰影响mRNA稳定性与修饰位置有很大关系，此为方式二；
C.RNA二级结构：如茎环结构、rG4等，此为方式三；
D.其它RNA：如lncRNA与mRNA结合形成RNA Duplex（二聚体）使得mRNA对降解不敏感，此为方式四；
E.无义介导的mRNA降解（NMD）途径及相关蛋白，无义介导的mRNA降解（Nonsense-mediated mRNA decay, NMD）是真核细胞中重要的RNA监控机制，其主要功能是识别并降解含有提前终止密码子（premature termination codon，PTC）的mRNA，此为方式五。
F.核RNA外切体复合物（RNA Exosome Complex），注：此Exosome与Exosomes外泌体不同，此为方式六；
同样，其它机制还有很多，在此不再展开列举。
二、基因高表达的因素是什么？
该因素既包括遗传因素（Nature），也包括非遗传因素，结合疾病常见病理特征，包括但不局限于：缺血缺氧、高糖、氧化还原状态失衡、饥饿压力、PH、代谢因素、炎症因子、趋化因子、机械刺激、神经因子、血管生成因子、TGFβ等，而这些因素又通过第一部分相关机制调控基因表达。
三、基因高表达的疾病特征相关时空特异性如何？
问题1：基因高表达于疾病的什么阶段？
起始发生阶段、进展期、加重期、稳定期，亦或是恢复期？高表达是现象，体现的是相关性；而功能是因果关系，虽都是高表达，但作用可能完全相反；对应临床治疗的策略也不同。
问题2：基因高表达于组织的什么细胞？
组织有多种细胞类型，而基因在哪些细胞中高表达，甚至是特异性表达，这决定了目的细胞。
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