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上次我们给大家推荐了一个热点的领域——谱系可塑性（Lineage Plasticity），并且说这个方向可以与“代谢重编程”、“表观调控”等机制完美兼容（肿瘤、非肿瘤研究哪个热点好？想了一下还是推荐这个给大家……），今天我们就介绍最近发表在Cell Metabolism期刊上的研究，看看“谱系可塑性与代谢重编程”的研究如何开展。
代谢重编程是癌症发展的关键特征，然而在缺乏丙酮酸激酶M2（PKM2）和肿瘤糖酵解的情况下，维持三阴性乳腺癌（TNBC）细胞生长的机制尚未确定（关键问题）。研究我们发现肿瘤糖酵解的缺陷激活了一个从糖酵解到脂肪酸β-氧化（FAO）的代谢开关，以促进TNBC的生长（主要发现）。具体发现：在TNBC细胞中，PKM2与组蛋白甲基转移酶EZH2直接相互作用，两者协同表观遗传沉默肉毒碱转运蛋白SLC16A9（PKM2发挥独立于其代谢酶特点的表观调控新机制）；而PKM2的抑制导致EZH2对SLC16A9的招募受损，进而解除对SLC16A9表达的抑制，增加细胞肉毒碱流入，将TNBC细胞编程为依赖FAO和管腔Luminal样细胞状态（依赖于FAO代谢的管腔Luminal谱系决定）。研究揭示了一个新的代谢开关：将TNBC从代谢异质性-谱系可塑性细胞状态驱动到FAO依赖性-谱系决定细胞状态，其中双重靶向EZH2和FAO在TNBC中诱导了强大的合成致死性。
研究的亮点（Highlight）：
1）PKM2与EZH2形成抑制性染色质复合体，沉默SLC16A9的表达；
2）抑制PKM2/EZH2使TNBC对脂肪酸氧化FAO抑制剂治疗产生脆弱性；
3）PKM2的缺失激活了GATA3的表达，并促进了Luminal谱系决定（lineage commitment）；
4）临床上SLC16A9水平与Luminal和FAO富集表型相关。
研究的三个主要科学问题为：
1. PKM2在TNBC细胞中如何通过与EZH2相互作用调节代谢重编程；
2. PKM2缺失如何影响TNBC细胞的谱系可塑性和对FAO的依赖性；
3. 联合使用EZH2抑制剂和FAO抑制剂在治疗TNBC中的潜力和机制；
围绕研究主题，研究团队首先通过基因敲除和敲降实验探究PKM2在TNBC中的作用，发现PKM2与EZH2形成复合体，通过表观遗传沉默SLC16A9来调节FAO。
接着团队通过体内外实验验证了PKM2缺失或抑制后，TNBC细胞对FAO的依赖性增加。
然后，探索了EZH2抑制剂与FAO抑制剂联合使用在抑制TNBC生长和转移中的效果。
最后，临床上SLC16A9水平与Luminal和FAO富集表型相关：
如果大家有基金申请或者课题思路上的疑问，
