编者话
国自然中标基金
NRF2/SLC7A11介导的氨基酸代谢重编程在非小细胞肺癌获得性耐药中的作用及其机制研究； 靶向REV1/CTH轴诱导氨基酸代谢重编程增强肺癌放疗敏感性的作用及机制研究； 支链氨基酸代谢重编程在肝癌发生发展中的作用机制； 雌激素受体通过LXR调控氨基酸代谢重编程促进子宫内膜异常增生的机制研究； 支链氨基酸代谢重编程与肿瘤放疗抗性的机制研究； 新城疫病毒胁迫细胞氨基酸代谢重编程促进病毒复制的机制研究； 氨基酸代谢重编程驱动HMGB1-Khib修饰调控PD-L1/PD-1通路对膀胱癌进展的影响及机制；
文章案例
1. LAT2介导的氨基酸摄取代谢控制CD47表达促进肿瘤免疫逃避
介导癌细胞免疫逃逸的一个主要机制是巨噬细胞免疫检查点CD47的表达，但是骨肉瘤细胞中CD47的表达是否在化疗后受到调控，从而促进肿瘤免疫逃避目前尚不清楚。
癌细胞需要足够的营养供应来维持其快速生长和增殖，氨基酸转运体在维持癌细胞高水平的代谢和蛋白质合成中至关重要。但是，氨基酸摄取与肿瘤免疫检查点的调节之间的关系尚不清楚。
2022年10月23日，浙江大学医学院附属第二医院骨科叶招明课题组Nature Communications上发表了一篇题为 Metabolic control of CD47 expression through LAT2-mediated amino acid uptake promotes tumor immune evasion的研究论文。该研究揭示了在骨肉瘤细胞中，抑制氨基酸转运体LAT2介导的CD47上调可增强巨噬细胞的吞噬作用，并使肿瘤细胞对化疗敏感。
该研究首先发现化疗显著提高了骨肉瘤组织中CD47的表达水平，与患者死亡率呈正相关。化疗后的巨噬细胞分泌IL-18，上调肿瘤细胞中氨基酸转运体LAT2的表达，从而显著增强mTORC1的两种有效刺激因子亮氨酸和谷氨酰胺的摄取。亮氨酸水平的增加和谷氨酰胺分解作用的增强激活了mTORC1和c-myc介导的CD47转录。消耗LAT2或用LAT抑制剂治疗肿瘤细胞可下调CD47，增强巨噬细胞浸润和吞噬肿瘤细胞，并使小鼠骨肉瘤对阿霉素治疗敏感。
2. 氨基酸转运蛋白SLC7A5促进KRAS突变型结直肠癌进展
致癌的KRAS诱导癌细胞的代谢重编程，这为靶向肿瘤特异性代谢弱点提供了机会。但是，致癌KRAS介导的改变对代谢的影响以及如何调节致癌信号和结直肠癌进展上尚不清楚。
2021年1月7日，格拉斯哥大学Sansom团队在Nature genetics上发表了题为：The amino acid transporter SLC7A5 is required for efficient growth of KRAS-mutant colorectal cancer的研究论文。该研究揭示了SLC7A5通过转录和代谢重编程来维持KRAS激活后的细胞内氨基酸水平进而增强结直肠癌肿瘤生长。
该研究发现突变的KRAS改变了结直肠癌细胞的基础代谢，增加了谷氨酰胺的利用促进细胞增殖。
该文章发现小鼠肠上皮细胞中Apc和Kras的突变深刻地改变了代谢，增加了谷氨酰胺的消耗。此外，谷氨酰胺逆向转运蛋白SLC7A5在早期和晚期转移性疾病的模型中对结直肠肿瘤的发生至关重要。
在机制上，SLC7A5通过转录和代谢重编程来维持KRAS激活后的细胞内氨基酸水平。这支持了对大量蛋白质合成的需求，支持KRAS突变细胞的增强。此外，通过抑制mTORC1调控因子靶向蛋白合成以及Slc7a5缺失，可以抑制KRAS突变肿瘤的生长。
总结
肿瘤细胞为满足自身快速增殖带来的对营养物质的旺盛需求，调整细胞内代谢酶的表达破坏了TME的代谢平衡，相关代谢物会影响TME的组成和肿瘤浸润免疫细胞的功能。
氨基酸的失衡是至关重要的环节，肿瘤细胞与微环境中的TAMs抢夺氨基酸，干扰了TAMs内的代谢。这在一定程度上使TAMs呈现抗炎的M2表型，也是肿瘤免疫抑制微环境形成的原因之一。
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