今天介绍的文献是近期中国海军军医大学团队发表在《Journal of Advanced Research》期刊上的研究Macrophage P2Y12 Regulates Iron Transport and Its
Inhibition Protects Against Atherosclerosis：巨噬细胞P2Y12调节铁转运及其抑制对动脉粥样硬化的保护作用:![]()
动脉粥样硬化长期以来被认为是血管内膜的慢性炎症性疾病，在斑块除了大量的脂质积累外，还存在着过多的铁沉积（病理现象和新的研究角度）。“铁假说”将铁与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险联系起来，流行病学和相关研究评估动脉粥样硬化斑块中的铁积累是ASCVD的原因还是结果，但不同结论仍然使这一假说存在争议。铁过载是体内铁过量储存的状态。P2Y12是一个众所周知的G耦联的、ADP激活的嘌呤能受体，对血小板激活很重要，P2Y12抑制剂如氯吡格雷和替格瑞洛是临床上常规的抗血小板治疗药物（老药）。最近的一项研究发现，P2Y12抑制剂的使用与心力衰竭患者中血清铁水平升高相关的铁缺乏症有关。我们之前的工作也发现了P2Y12的促造血作用，这也表明P2Y12可能参与了铁代谢和与铁过载相关的ASCVD（新用？）。
本研究深入探讨了P2Y12在巨噬细胞铁代谢中的作用及其对动脉粥样硬化的影响。主要发现包括：1）P2Y12抑制剂的使用与血清铁水平升高相关联，提示P2Y12可能参与铁代谢的调节；2）P2Y12缺乏的斑马鱼模型表现出巨噬细胞铁负荷降低，进一步证实了P2Y12在体内铁代谢中的作用；体外实验显示P2Y12抑制能够减轻铁过载诱导的巨噬细胞铁死亡和炎症反应，表明P2Y12在调控巨噬细胞铁代谢和细胞死亡中的关键作用；3）研究揭示了P2Y12可能通过NF-κB/hepcidin信号轴调节巨噬细胞铁代谢，为动脉粥样硬化的治疗提供了新的分子靶点。![]()
为了探究P2Y12抑制剂与铁代谢之间的联系，研究团队进行了病例对照研究实验，检测了血清铁水平指标，发现使用P2Y12抑制剂的患者血清铁水平更高，说明P2Y12抑制剂可能影响铁代谢。为了明确P2Y12在巨噬细胞铁代谢中的作用，研究团队进行了P2Y12缺乏的斑马鱼模型实验，检测了铁含量和血清铁水平指标，发现P2Y12缺乏降低了巨噬细胞的铁负荷，说明P2Y12在巨噬细胞铁代谢中起关键作用。为了研究P2Y12在铁过载巨噬细胞中的作用，研究团队进行了体外细胞实验，检测了细胞存活率和炎症因子表达指标，发现P2Y12抑制减轻了铁过载诱导的铁死亡和炎症反应，说明P2Y12是铁死亡和炎症反应的正向调节因子。为了揭示P2Y12调节巨噬细胞铁代谢的分子机制，研究团队进行了信号通路分析实验，检测了NF-κB p65磷酸化和hepcidin表达指标，发现P2Y12抑制降低了NF-κB p65磷酸化和hepcidin表达，说明P2Y12可能通过NF-κB/hepcidin轴调节铁代谢。![]()
3）关键的分子和机制：ADP激活的嘌呤受体P2Y12的抑制剂（如氯吡格雷和替格瑞洛）作为常用的抗血小板治疗药物；P2Y12通过影响NF-κB p65的磷酸化来调节hepcidin的表达，进而影响巨噬细胞内的铁代谢；铁调素（Hepcidin）通过促进铁转运蛋白ferroportin 1（FPN1）的内化和降解来调节铁代谢；铁死亡是一种与铁代谢紊乱相关的细胞死亡形式，其特征是脂质活性氧的积累。
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