从肠道菌群的角度解释“肠-脑轴”在神经系统疾病进展中的作用是大家关注的一个重点领域，其中代谢物是肠道菌群影响疾病进展的一个重要方向，特别是大家又关注“脂代谢”和“铁死亡”这些科研热点，因此我们今天通过介绍最新首都医科大学 Cell 大子刊Cell Metabolism上的研究，看看如何建立“肠道菌群——代谢物——细胞靶点——细胞内信号轴——细胞表型——疾病病理特征”这个研究模式的。
研究由首都医科大学生理与病理生理学系、北京重点实验室肿瘤侵袭与转移、首都医科大学基础医学院神经生物学系等联合进行。
研究揭示了肠道菌群失衡与阿尔茨海默病（AD）病理之间的联系，并探索了微生物B. ovatus卵形拟杆菌（B. ovatus）代谢产物溶血磷脂酰胆碱（Lysophosphatidylcholine，LPC）通过抑制神经元铁死亡来改善AD病理的新机制。因此研究的作用信号轴为Bacteroides-LPC-GPR119-铁死亡信号轴。
研究团队首先利用5xFAD小鼠模型，分析了肠道菌群组成与β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷之间的关系，确定了肠道菌群失衡与AD病理发展的相关性（相关性）；随后，通过补充B. ovatus或其代谢产物LPC，观察到Aβ负荷和认知障碍的显著改善（关键的功能实验）；进一步研究团队探究了LPC通过GPR119受体抑制ACSL4表达，进而抑制神经元铁死亡的作用机理（分子机制）。研究思路逻辑清晰，从宏观的菌群失衡到微观的分子机制，层层深入，揭示了“肠道菌群-脑轴”在AD病理中的作用。
1. 研究最重要的发现是什么？
R：研究最重要的发现是肠道菌群来源的LPC通过抑制神经元铁死亡减轻阿尔茨海默病（AD）病理：补充B. ovatus或其代谢产物LPC通过孤儿受体GPR119抑制ACSL4表达，从而抑制铁死亡和改善AD病理。
2. 研究如何确定B. ovatus和及其代谢产物LPC作为主要研究对象？
R：研究通过分析5xFAD小鼠模型的肠道菌群组成，发现与Aβ负荷相关的特征性变化，即Clostridium丰度增加而Bacteroides丰度减少。特别是B. ovatus在减少Aβ斑块、改善认知功能和减少神经炎症方面显示出最显著的效果，因此被选为主要研究对象。同时，血清代谢组学分析显示LPC水平在AD小鼠中显著降低，进一步确定了LPC作为研究对象。
3. 临床部分如何确认B. ovatus及其代谢产物LPC与AD的相关性?
R：临床部分通过收集AD患者和健康对照者的粪便和血清样本，发现AD患者的粪便样本中Bacteroidetes和Bacteroides的丰度降低，而血清样本中LPC浓度显著降低，从而确认了B. ovatus和LPC与AD的相关性。
4. 如何从细胞与动物实验确认B. ovatus及其代谢产物LPC在AD中的关键必要作用？
R：通过细胞和动物实验，研究发现B. ovatus和LPC能够减少Aβ负荷、改善认知功能、减少神经炎症和髓鞘退化。特别是在不同年龄段的5xFAD小鼠中，B. ovatus和LPC治疗均显示出对AD病理的改善作用，从而确认了它们在AD中的关键必要作用。
5. 研究是怎么发现LPC靶点是GPR119受体的？又是怎么验证LPC与GPR119作用的？
R：研究发现LPC靶点是GPR119受体是通过观察LPC处理能够降低RSL3诱导的ROS和脂质过氧化，而Gpr119基因敲除（KO）细胞对LPC处理无反应，表明GPR119是LPC发挥作用的必要受体。进一步使用GPR119的激动剂APD668处理细胞，发现其也能降低ROS和脂质过氧化水平，从而验证了LPC与GPR119的作用。
说明：研究并没有就GPR119是否为LPC的直接靶点进行探索。
6. 在发现LPC与GPR119结合后，GPR119调控ACSL4以及抑制铁死亡的具体机制是什么？研究团队是如何确认这一现象的？
R：研究团队通过LPC或GPR119激动剂APD668处理细胞，发现NRF2表达上调，而ACSL4表达下调。通过敲除Nrf2基因，发现NRF2缺失减弱了LPC和APD668对铁死亡的抑制作用，而铁死亡抑制剂Lip-1的效果不受影响。这些结果表明LPC通过GPR119调节NRF2-ACSL4轴，从而抑制铁死亡。
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