今天我们介绍的研究是湖南第一师范学院（第一单位）、浙江大学医学院附属邵逸夫医院（最后通讯作者单位）等单位发表在Cell 子刊Immunity期刊上的研究：
先天免疫是机体防御病原体的第一道防线，其中模式识别受体（PRRs）如cGAS在细胞内识别DNA并激活cGAS-STING通路，产生cGAMP，进而诱导I型干扰素（IFNs）和炎症细胞因子的产生。该通路还激活巨自噬以清除细胞质DNA和病原体，表明自噬在先天免疫中发挥重要作用。溶酶体作为细胞内主要的降解中心，其功能受转录因子TFEB及其同源因子的调控，这些因子受到mTORC1的调节，影响溶酶体生物合成。在营养匮乏时，mTORC1失活，TFEB去磷酸化并转移到细胞核，促进溶酶体相关基因的表达。此外，ATG8家族蛋白的脂质化在自噬过程中起关键作用，且在溶酶体膜上发生，影响TFEB的磷酸化和核转位，揭示了mTORC1独立调控TFEB的新机制。自噬的诱导是环鸟苷酸-单磷酸胞苷酸(cGAMP)合酶(cGAS)-刺激干扰素基因(STING)通路的一个古老功能，通过该通路，自噬货物被运送至溶酶体进行降解。然而，溶酶体功能是否也受到cGAS-STING通路的调节仍然未知(科学问题)。研究团队发现STING诱导的溶酶体生物合成促进细胞质DNA和病原体的清除(关键表型和临床相关性)，STING增强溶酶体生物合成的作用为：STING诱导的单膜囊泡上的GABARAP脂质化，特异性地损害了mTORC1介导的TFEB磷酸化，触发其核转位，但该作用独立与下游TBK1(主要研究发现和关键机制)。研究团队首先假设cGAS-STING信号通路可能通过影响溶酶体功能来调节细胞免疫反应。他们通过遗传和药理学方法激活STING，观察TFEB的核转位和溶酶体生物合成的变化。接着他们探究了STING激活引起的GABARAP脂质化在TFEB激活中的作用，并进一步研究了这一过程如何影响细胞对细胞质DNA和入侵病原体的清除。cGAS-STING信号通路激活溶酶体生物合成
STING激活触发TFEB核转位
STING诱导的GABARAP脂质化介导TFEB激活
STING依赖的TFEB激活促进病原体S. Typhimurium清除。
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