4.基因A表达差异的原因是什么？
最后介绍调控RNA表达异常的原因时列了10几个角度，今天我们就来介绍其中一个——R Loop（DNA：RNA异源三聚体结构）：
1.首先我们看一下R loop是什么？
R-loop是指在某些基因转录形成mRNA分子时，新合成的RNA链与模板DNA链互补配对，形成的DNA:RNA杂合双链与非模板DNA链一起构成的特殊三链核酸结构。R-loop广泛存在于基因组中，并富集在转录活跃的基因上。在哺乳动物基因组上约有5%的区域会形成R-loop，多数集中在转录起始区域和转录终止区域。
2.接下来我们看R loop方向的国自然等项目：
3.R loop哪些细胞和分子过程有关？
研究主要关注ARID1A在调控R-loop和激活抗肿瘤免疫中的作用，研究发现ARID1A缺失足以诱导抗肿瘤免疫表型，包括增加CD8+ T细胞浸润和细胞毒性活性。具体机制为ARID1A缺失导致R-loop增加和细胞浆单链DNA积累，从而导致干扰素通路相关基因上调，而RNASEH2B或TREX1过表达可阻止这一过程，且该抗肿瘤免疫反应依赖于STING依赖的I型IFN信号传导。
研究主要关注DHX9蛋白在炎症性肠病（IBD）中如何调节肠道干细胞（ISCs）的功能，研究发现DHX9蛋白水平在IBD患者中降低，且DHX9在肠道上皮的条件性敲除小鼠（Dhx9ΔIEC）对实验性结肠炎更敏感。具体机制为DHX9缺失导致异常R-loop积累，引发基因组不稳定性及cGAS-STING介导的炎症反应，这些因素共同损害ISC功能，促进IBD的发病。
研究主要关注RNA解旋酶D1PAS1在小鼠粗线期piRNA前体转录和成熟过程中的作用，研究发现D1PAS1对多个基因组位点的粗线期piRNA表达至关重要，并且其缺失导致R-loop在粗线期精原细胞中的积累，引发DNA损伤诱导的细胞凋亡，破坏piRNA生物合成，导致生精阻滞和雄性不育。具体机制为D1PAS1调节粗线期piRNA转录本的延伸和终止，随后与核出口组分形成复合体，确保粗线期piRNA前体从核转移到细胞质中进行处理成小非编码RNA。
研究主要关注剪接体因子突变在骨髓恶性肿瘤患者中如何影响PARP抑制剂（PARPi）的敏感性。研究发现SRSF2和U2AF1突变白血病对PARPi具有偏好性敏感性，但与同源重组修复能力无关。具体机制为:突变白血病细胞中R-loop积累引发PARP1响应，使细胞依赖于PARP1活性以维持生存。PARPi通过R-loop依赖方式诱导DNA损伤和细胞死亡，并且PARPi进一步增加异常R-loop水平，引发更高的转录-复制冲突和ATR激活。最终，通过ATR抑制可以增强PARPi诱导的DNA损伤和细胞死亡。
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