Withanolide是一类提取自印度人参的天然产物，从1962年第一个成员分子withaferin A被发现到目前为止，约有1200多个成员被报道，其结构主要是基于C28的ergostane的甾体，其中C22/C26或者C23/C26被氧化成δ-或者γ-lactone。由于其非常复杂的结构以及极高的氧化态，同时兼顾其良好的生物活性数据，一直以来受到了合成化学家的追捧。但大多步数较长，而且往往只能提供极其有限的分子用于生物学研究，因此，开发一条可规模化的，同时多样性的合成路线显得尤为重要。近日，South Florida的Lopchuk小组报道了一条Withanolide天然产物的多样性量级合成路线，相关工作发表在Science Advance之上。
如上图所示，作者提出该类分子合成的主要难点在于：1. 高氧化态的A/B环；2. 控制整个分子的手性，尤其是C20/C22位的手性；3.C27位羟基的引入；4. C17位的立体选择性的氧化态引入。显然如果能够从现成的甾体骨架出发，那么能够将主要精力集中在氧化态调整以及E内酯环的合成。由于A/B环都具有丰富多样的氧化态分布，所以显然，起始天然产物最好要在这两个环处埋伏氧化态。另外，如果C17位能够有一个侧链，而不是羰基，那么就可以省去这个位点的手性控制。基于这几点考量，最后作者将该类别天然产物的逆合成推至了便宜的底物Pregnenolone孕烯醇酮。
如下图所示，作者首先完成了Withanolide D的克级合成。作者计划lactone的合成从醛基官能团引发，所以通过几步反应，合成了目标结构9。作者通过一步vinylogous enolate反应，串联分子内的环化缩合，得到了结构10。这一步的手性控制可以好好说道说道。为什么要使用DMPU呢？我觉得应该是为了规避螯合控制，最终通过经典的Felkin-Ahn模型得到目标的手性。这几步氧化做得是真的漂亮！
然后就是针对Withanolide D 进行多样性的氧化转化。如下图所示，在绿光光照下，实现氧化ene反应，高选择性地在C27位引入了羟基。有意思的是，白光LED照射则得到C6/C7处ene反应的产物。
同时，C20位的羟基也可发生消除，得到双键，然后通过操控双键的官能团化，以及烯丙位的氧化，能够导出其他的结构复杂的Withanolide类天然产物。
这篇文章的亮点在于起始底物选择得当，能够避免掉很多不必要的氧化态保护或者从头引入的操作。其次，几步氧化处理得到，能够非常精准地得到目标分子。合成卷到最后就是看谁敢于在高级底物上做关键反应，比如自由基串联反应，光照反应或者C-H氧化反应等。这个合成最后能够找到C17位C-H氧化的条件实属不易。同时整个合成的规模性和多样性也是一个很大的亮点。最近川大的秦勇和刘小宇老师课题组也发表了类似策略的合成文章，有兴趣的同学可以点击链接进入：Nat Commun | 全合成佳作：veratramine 和 cyclopamine克级合成 （刘小宇&秦勇 group）
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