“Sarpong详细介绍了他们在香芹酮（carvone）的骨架重塑中使用的各种 C-C 键断裂策略。这种骨架重塑策略能够将香芹酮重组为具有各种碳骨架的新型手性子，然后将其用于结构不同的萜类天然产物的全合成。”
领域：天然产物全合成
上榜理由：Sarpong组近年部分工作的综述；较为独特的合成策略
作者：大牛Richmond Sarpong
尽管我一直说任何复杂分子都能被合成出来 （参见合成的悲伤），但不可否认的是复杂分子（例如，具有生物活性的次级代谢产物）的有效制备仍然是化学合成的一个重要目标。天然产物凭借其复杂的结构，激发了全合成化学家对其的合成工作，这些研究工作产出了新的C-C成键反应和逆合成分析策略，并且能够验证结构的正确性。在 20 世纪，使用天然存在的“萜类手性子（chiral pool terpenes）”作为天然产物的不对称全合成的起始底物。这些廉价且结构多样的手性子为天然产物的手性合成提供了一种方案，其中它们的结构可以完全或大部分直接叠加到目标结构上，这可以称为“手性子的直观应用（direct application）”。相较之下，“非直观应用”理论上可以将天然手性子转化到任何其他复杂的天然产物，但显然实施起来更具挑战性。
此类策略存在两个挑战：（1）通过C-C键断裂反应在短步内实现手性子结构的重塑。（2）需要精心安排C-C 键形成和 C-C 键断裂的序列，兼顾反应性和官能团兼容性。此处，作者详细介绍了他们在香芹酮（carvone）的骨架重塑中使用的各种 C-C 键断裂策略。这种骨架重塑策略能够将香芹酮重组为具有各种碳骨架的新型手性子，然后将其用于结构不同的萜类天然产物的全合成。
该综述涉及的几类天然产物的全合成：
01
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介绍
如下图中所示，手性子策略在很多复杂天然产物的全合成中都得到了应用，其中Wender将化合物4的结构用于紫杉醇的合成，而Maimone则将类似的手性子用于抗疟化合物6的合成。前者可以被成为手性子策略的非直观应用，相较于Maimone的直观应用相比，紫杉醇中并不存在完全一致的碳骨架单元，所以，这也意味着该手性子必须在后续转化中经历重排来实现碳碳键的断裂，重组。
和Wender紫杉醇全合成的策略略有不同的是，Sarpong计划在早期实现手性子的骨架重组，从而能够根据该结构来匹配合适的天然产物。从某种意义来说，这是将直观与非直观策略的有效结合。他们相关的工作受到了Bermejo的启发。Bermejo 和同事开发了一种非直观的策略来获取非天然羟基化蒎烯衍生物，例如 10 和 11（Scheme 1C）。环氧化(S)-香芹酮 (7) 的异丙烯基部分，然后是 Ti(III)-介导的环氧化物自由基开环/环化，通过椅式过渡状态 8 和 9，产生蒎烯环丁醇 10（作为主要的非对映异构体）和 11（作为次要的非对映异构体）。依据这样的策略，他们最终完成了笼状天然产物paeonisuffrone的全合成工作。
由于生成了环丁醇刚性结构，正好可以用于金属催化的碳碳断裂反应，相关的工作也有过报道：如扩环反应或者开环反应。
02
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亲电试剂介导的骨架重排
作者首先研究了基于 10 和 11 的亲电试剂介导的骨架重排，发现可以实现两个反应模式。在第一种模式中（Scheme 4A），用 10 和 11 都观察到半频哪醇重排，生成双环[2.2.1]碳骨架（例如 17）。这种选择性可能来自C1−C4σ 和C5−Eσ* 反式共平面轨道相互作用。此外，在质子化 10或 11 生成 C5 碳正离子，发生类似的半频哪醇重排。在第二种模式下，由于11中C4的羟甲基的位置。在这种情况下，亲电激活导致伯羟基环化为24（见中间体 23）。
出乎意料的是，他们发现将 11 置于 N溴代琥珀酰亚胺 (NBS) 中会产生33（Scheme 4C，右下角）。该产品可能是由半频哪醇重排为溴化樟脑衍生物 32，羟基的亲核攻击，然后得到三环醚 33。当 10 用 NBS 作用时，类似的半频哪醇重排得到烷基溴 34（Scheme 4C，底部）。在这种情况下，羟基的亲核加成进攻近端酮产生半缩酮35，其经历Grob 裂解产生双环内酯 36。
03
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过渡金属介导的骨架重排
随后他们首先尝试了对环丁醇 10 进行Rh 催化的C-C 键断裂反应，类似于 Murakami 和 Cramer 所使用的那些条件（Scheme 6）。使用 10，作者发现用[Rh(COD)OH]2 在 65 °C 下 1.5 小时（entry 1，Scheme 6A）得到产物的混合物，包括所需的环己烯酮 40 和副产物 42 和 43。(S)-BINAP（entry 2）排除了环己烯酮 40 和苯酚 43 的形成，而是提供了环己烯42。值得注意的是，使用 R-BINAP 导致没有观察到开环反应生成的产物。增加反应时间，降低反应温度，即得到环己烯酮 (40)（entry 3）。
通往所有三种产品的途径都始于原位生成的 Rhalkoxide 44，它经过选择性 C1-C2 β-碳消除生成 C2 烷基-Rh 中间体 45。在这个分歧点，45 可以通过两种可能的途径（路径 A 和 B）产生产物 40 和 42，或产物 43。C2 烷基-Rh 45 可以经历1,3-Rh 迁移（Rh walking）（路径 A）得到 C7 烷基-Rh 中间体 46，可以由其π烯丙基形式(49)表示。假定的 Rh-enolate 的质子化产生环己烯42，并将其进一步异构化，建立共轭的产物环己烯酮 40。另一方面，在一系列Rh-H消除和重新加成（Rh walking）之后形成二烯 48，而后逆aldol/芳构化，从而产生苯酚 43。值得注意的是，向反应混合物中加入丙烯酸叔丁酯（entry 4，Scheme 6A) 生成苯酚 43 作为主要产物，占 92%产量，大概是通过捕获Rh-H，从而阻碍了以前的反应路径。类似的反应过程在底物11或者30之上也能完成（Scheme 7）。
Uemura此前曾报道过利用Pd催化来实现环丁醇开环/官能团化串联反应（Scheme 8）。
类似的反应在上述的环丁醇底物之上依旧能给出理想的结果。
04
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成功的应用案例
Longiborneol天然产物的全合成
Phomactin天然产物的全合成
Xishacorene天然产物的全合成
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还没结束哦
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