柠檬苦素主要来源于芸香科（Rutaceae）和楝科（Meliaceae）的植物，是一种具有四萜结构的天然产物。它们因骨架的氧化和重排，形成了多样化的结构特征。柠檬苦素类天然产物已展现出一系列重要的药理作用，如镇痛、抗氧化、抗疟疾、抗癌等功效。因此，在合成化学领域，它们成为了重要的目标分子。然而，尽管已经有多位研究者对柠檬苦素的合成做出了重要贡献，但由于其复杂的结构，目前已合成的柠檬苦素数量仍不足其种类的1%，这限制了进一步的生物学研究。
环C开环柠檬苦素 （Ring C-seco Limonoids）是柠檬苦素家族中的一类，通过C-12与C-13键的断裂形成，具有环醚单元。它们进一步被分为nimbin、nimbolidin和salannin等六类。尤其是nimbolide被发现具有抑制E3连接酶RNF114的潜力，因此在蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC）和作为分子胶的应用中具有重要意义。环C开环柠檬苦素的结构多样性和生物活性使其成为药物研发中的重要目标。
我们曾经对Nimbolide的合成与化学生物学进行了介绍，相关链接如下：
NCB | Nimbolide靶向新的E3 ligase （Nomura & Maimone group）
ChemRxiv全合成神作：Nimbolide模块化合成 （Tian Qin group）
JACS | 合成佳作：Nimbolide化学酶法高效合成 （李健 group）
如果只是合成一个Nimbolide，难度不会太大，中规中矩地进行逆合成分析就应该可以。但是，如果想尽可能多地合成该类家族分子，那么逆合成分析就必须要和生源合成路径关联起来。马大为老师课题组提出了nimbin、nimbolidin和salannin三类分子之间的生源联系和转化路径（划至最下，点击阅读原文，可以直抵文章）。从nimbolide的核心断键策略上来说（1 to 2 & 3)，和Qin小组的大同小异。和Qin小组不同的是，他们采用了从头合成的策略完成了手性单元2的构建。
研究者利用TADDOL催化的不对称Diels-Alder反应合成了A环的骨架，并引入了C4和C5的立体化学。Diels-Alder反应是一种强有力的环加成反应，可以同时生成多个环和手性中心，这为后续的环系统构建奠定了坚实的基础。通过这个反应，团队实现了A环的高效合成，并同时控制了该环系中的立体选择性。随后，研究者采用了钯催化的还原性Heck反应，这一步骤用于构建分子中的C8-C9键。该反应不仅形成了所需的双环体系，还通过控制立体化学成功引入了关键的手性中心。
接下来，就是借鉴Qin小组开发的汇聚性策略，将两个片段进行连接。该团队使用了磺酰肼基介导的醚化反应，随后通过5-exo-trig自由基环化反应成功合成了该环。这种方法有效地解决了环构建中的区域选择性和立体选择性问题，为整个分子的进一步合成提供了理想的中间体。
接下来，该团队进行了多样性的转化，一共得到了52个天然产物。其中还修订了部分天然产物的结构。
他们在合成过程中，使用了BF3·Et2O促进的骨架重排反应，将salannin类型的骨架转化为nimbolinin类型的骨架。这一生物模拟反应极大简化了合成路线，为多个具有复杂结构的柠檬苦素类天然产物的制备提供了可能。
通过上述的合成策略，研究团队成功合成了52种环C开环柠檬苦素，这些合成产物包括nimbin、salannin和nimbolinin类型的衍生物。整个合成路线非常高效，许多步骤能够在没有使用保护基的情况下进行，大大减少了不必要的反应步骤，提高了合成效率。除了实现全合成之外，该研究还为这些化合物的结构-活性关系（SAR）研究提供了合成途径，为未来的药物开发奠定了基础。特别是在抗癌和抗炎领域，环C开环柠檬苦素具有极大的应用潜力，未来可以通过进一步修饰这些化合物的结构，发现更多的治疗靶点。
马大为老师课题组一直以来致力于the last total synthesis，终结式合成：比如说钩吻生物碱，Et743，二萜生物碱等等。这就无可避免地需要借鉴前人的工作，所以在今天的这篇文章里面，能够看到很多工作的影子，例如二萜的合成，Qin小组的全合成等等。在断键创新性不足的时候，只能策略性地增加文章的工作量，提高文章的立意。往往多样性合成里，一张scheme就足够了，但在这篇文章里，作者索性走一个极端，做到了据我所知目前为止最多的天然产物数量，52个，而且就一个小伙子！前几天读到这篇文章的时候，我进行了一个投票活动：你目前为止见过的多样性合成里，目标天然产物最多是多少个？大家可以移步去看一下投票结果。（投票 | 一篇全合成文章里可以合成多少个天然产物？）
马老师的研究哲学很值得我们年轻人跟随：选择重要的，有意义的目标，同时多维度地去提高工作的高度。这篇文章和Et743的那篇一样，断键的新颖性不高，但是重在整个课题的立意：利用合成来解决问题，而非简单的炫技。Et743已经成药，所以需要克级合成。Nimbolide还处于其生物功能的研究阶段，模块化的，多样性的合成才是当前的目标。
