多肽类分子的在化学生物学中占据极为重要的地位，很多时候，某一个蛋白的一段肽段就可以作为蛋白-蛋白相互作用的抑制剂。但是，肽类分子所遇到的挑战是低稳定性和透膜性。正是这些挑战，很多课题组都在努力攻克这些难题。环化，是现阶段大家的共识。环化能够集中分子的优势构想，提高活性。同时促进分子内氢键的生成，减少 NH在溶剂中的暴露，从而提高稳定性，溶解度和渗透性。其中baker通过计算机模拟，能够高效地预测环肽分子的透膜性。另一个大牛Suga则是通过非天然氨基酸，引入pyridine，促进分子内氢键的生成。
今天这篇文章来自于Thomas Kodadek课题组，基于亚氨的特殊反应活性，成功引入Imidazopyridinium 碎片，在环化的同时，引入了正电荷基团，增加渗透性。
作者利用固相合成，成功实现了这个环化衍生反应。虽然这个反应在以前已经报道过，但是在beads之上，而且在低当量的条件下，还是存在一定的不确定性。作者发现这个反应具有非常好的官能团适用性。
另外作者还针对SA蛋白，合成了一个化合物库，结果发现有一个化合物具有一定的结合效力。
像文章开篇提到的，透膜性是这篇工作的亮点。作者利用成熟的HTP assay验证了该类分子的确具有良好的透膜性。此处分享一下这个assay。
Figure 9. Determination of the cell permeability of IP+ MPs. HEK293 cells stably expressing HTP were incubated with the indicated compound for 5 h at 37 °C. After washing, the cells were lysed, and the extract was treated with a biotin-Ct conjugate to alkylate HTP not already occupied by the MP-Ct conjugate. The extracts were then subjected to sodium dodecyl sulfate−polyacrylamide gel electrophoresis and western blotting using fluorescently labeled SA. The amount of fluorescent protein (normalized to total HTP) under the conditions employed are shown on the left. The structures of the compounds employed in this experiment are shown on the right.
总体上来说，这是一篇化合物库构建策略的文章，难点在于如何能够有意识地将这个反应应用到大环合成上面来，而且具有良好的官能团兼容性。作者随随便便就能够构建出一个400多个成员的化合物库，一方面是固相合成技术目前已经非常成熟，肽类的反应和合成子都比较丰富，另一方面也是由于作者开发的这个反应应用，非常合适。尤其是从里面oxo醛官能团的释放，还是可以看出作者在肽化学方面的功力和积累的。
当然，这种策略还是存在一定的局限性，或者说这篇文章并没有给出一个特别具有活性的分子。肽不同于小分子，它的构效关系研究非常复杂，往往筛到什么，最后就是什么。7 uM的Kd还是比较中等的数值。这也是肽类化学的通病，也是为什么那么多人要去做mRNA display或者说DEL：只有把化合物库的成员数量和骨架多样性提上去，才有可能发现有用的分子。
