(−)-Quinocarcin 及其相关的天然产物是多环四氢异喹啉 (THIQ) 生物碱（图 1）。(−)-Quinocarcin 最早由 Tomita、Takahashi 和 Shimizu 于 1983 年从土壤链霉菌 (Streptomyces melunovinuceus) 的发酵液中分离得到。(−)-Quinocarcin 及其相关天然产物是 THIQ 生物碱家族中的一个重要亚类，具有核心的 THIQ 骨架以及 3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架。
(−)-Quinocarcin 对革兰氏阳性菌表现出中等活性。其更稳定的柠檬酸盐 (KW2152) 在多个肿瘤细胞系中显示出强大的抗肿瘤活性，并已在日本进行临床试验。其类似物 DX-52–1 也在多个黑色素瘤细胞系中表现出有希望的抗肿瘤活性。此外，(−)-Quinocarcin 的生物活性主要通过两种机制发挥作用：(1) 通过噁唑烷环的开环形成亚胺阳离子，(2) 通过噁唑烷的自氧化还原歧化反应还原分子氧生成超氧化物。由于其独特的结构和生物活性，quinocarcin 及其衍生物引起了合成化学家和生物化学家的广泛关注。迄今为止，已报道了数种 quinocarcin 的全合成，包括一种外消旋合成 和八种不对称合成。此外，还报道了 quinocarcinol 、quinocarcinamide 及其他相关天然产物的全合成。
近日，南开大学的王忠文老师课题组开发了 (−)-quinocarcinamide 和 (−)-quinocarcin 的简洁形式合成方法，相关工作发表在Organic Letter之上。基于逆合成分析，他们采用了两个关键反应：(1) 邻位选择性 Pictet–Spengler 反应，(2) 立体选择性分子内[3 + 2] 交叉环加成反应，以系统地构建目标化合物中的 THIQ 和 3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷骨架。
合成路线如下：基于底物控制的PS反应构建THIQ骨架，反应具有优异的区域选择性和立体选择性。很多人对这个反应都做过研究，但是大多都没有理想的区域选择性，甚至需要溴化-脱溴来实现选择性的PS。作者做反应比较精细，we found that slow addition of a toluene solution of aldehyde 8 to the reaction mixture containing amine 9, acetic acid, and 4 Å molecular sieves in toluene at 80 °C affords the desired ortho cyclization。他们通过计算，认为less polar solvents and higher temperatures were beneficial for the ortho selectivity。
他们采用Strecker反应来做连接步，完成了碳数的增加。这一步反应做得也非常细致！However, Zhu’s procedure for the Strecker reaction of 10 and 6 resulted in a poor yield (30%). This low efficiency may be due to the poor solubility of 10 in aprotic solvents and the intrinsic instability of 6 under strongly acidic conditions. Nevertheless, we found that when hexafluoroisopropanol (HFIP) was used as the cosolvent and trimethylsilyl cyanide was slowly added to the mixture of 10 and 6, 11 was obtained as a single diastereomer in 95% yield. 经过一系列的官能团化后得到醛13 （IBX 氧化），接下来就是利用他们组开发的张力环促进的3+2反应。这个分子内3+2反应很有意思，亚胺是处于扭曲的状态来发生反应得到桥环，而非并环。最后氧化脱氰基，脱保护，脱脂得到了结构17。
虽然这类天然产物的研究已经非常透彻了，但是由于其重要的生物活性，尤其是部分类似物已经作为药物候选物在进行临床试验，开发出可以大规模量化的合成路线就显得尤为重要。本篇工作，作者采用了简洁的合成路线，完成了(−)-Quinocarcinamide &(−)-Quinocarcin的合成前体。SI显示整条路线一直到底物13都可以在>500 mg的规模下进行，但是从分子内3+2开始，反应规模就降到了<50 mg，不知道是不是放大化存在一定的问题？
