在化学的世界里，合成复杂的天然产物如同解开一个精心设计的谜题，而 Phainanoid A 正是这样一个令人着迷的目标。这种化合物属于达玛烷型三萜类化合物（DTT）， 是由上海药物所的岳建民老师团队从一种海南岛特有的灌木中提取，产率极低，每公斤干燥植物的提取量仅为0.00004%至0.0004%。初步生物学研究表明此类化合物与环孢素相比，具有更高的免疫抑制的活性（地表最强？）。考虑到其复杂的分子结构，极其微量的天然来源以及优异的生物学功能，化学合成成为了获取该类分子及其衍生物的唯一途径。
Phainanoid A 的结构中含有十个环系、多个全碳季碳中心和张力环，环系密度之高令人咋舌。与此同时，环系复杂度之高，堪称近期全合成靶点之最！其中含有，并环，桥环，螺环，以及单键相连的双环结构。此外，整个结构还含有三/四/五/六元环，氧化态的程度也不低。这一切的结构特点都让Phainanoid A 成为了一个非常具有挑战性的合成目标。
芝加哥大学的研究人员（Jiaxin Xie，Xin Liu，Nan Zhang，Shinyoung Choi，Guangbin Dong*）提出了一种的双向合成策略。该策略如同从分子核心出发，向两个方向同时发展复杂的分子骨架。从逆合成的角度来说，作者识别出中心的多环体系D/E/F可以通过多烯环化来实现，与此同时可以在3和4号位的甲基上增加氧化态，用于A/B的引入。G/H的引入比较令人头疼，作者的逆合成分析不知道是不是最后试出来的？
研究团队首先从 Phainanoid A 的中央三环结构（D/E/F 环）入手，利用Johnson-Claisen 重排反应和Claisen 缩合反应合成了β-酮酯 11。这个中间体是三环核心构建的关键。随后，他们使用锰(III)催化的自由基多烯环化反应，成功地将这一中间体转化为具有立体选择性的三环结构 10。这一步是合成的重大突破，通过自由基环化反应，研究人员构建了 D/E/F 三环结构，并获得了一个单一的立体异构体。
接下来的步骤更加精妙。研究人员通过一系列官能团转换，将三环核心进一步精炼。首先，对羰基进行还原，然后进行臭氧解反应，并随后将其保护。此后，利用Baran/Schönecker C-H氧化反应，在C7位引入了羟基，而在立体化学上保持了高度选择性。此类反应一般都是针对平伏位进行氧化。这一步的成功为后续的合成打下了良好的基础。
在此基础上，研究团队实施了一个重要的扩环反应。他们首先使用乙烯基锂对羰基进行加成反应，然后通过钒催化的定向环氧化反应，以及铝甲基（AlMe3）介导的semi pinacol重排，成功将五元环扩展为六元环，构建了关键的环己酮结构 18。这一过程中的立体化学控制极为重要，研究者们最初使用的定向环氧化导致了错误的立体选择性，随后通过立体位阻控制的环氧化，修正了环氧化过程中引入的立体中心。
在完成了三环核心的构建后，研究人员转向了 Phainanoid A 的西南分支。首先，他们通过一系列官能团转化反应，成功完成了1,3-二醇的选择性脱保护、伯醇的氧化、次醇的三乙基硅基保护等步骤。这些步骤为引入 3-香豆素酮基团创造了理想条件。通过一锅法实现了羰基加成、硅基转移以及β-消除，成功生成了所需的缩合产物 27。此后，通过Dess-Martin 氧化反应将二醇转化为二酮，并通过选择性三氟甲磺酸酯化反应，成功为后续的偶联反应做了准备。
随后，通过钯催化的偶联反应，研究人员实现了分子中的4,5-螺环结构（A/B/C 环）的构建。在这一步中，由于分子中 C13 的羰基对碱的敏感性，研究团队精心优化了反应条件，最终使用了钯-QPhos-G3 作为预催化剂，碳酸铯作为碱，成功构建了关键的 4,5-螺环结构 31。
西南方向的构建完成后，研究人员将注意力转向了东北分支。首先，他们对该分支的羰基进行了三氟甲磺酸酯化处理，并通过酸催化水解去除保护基，成功形成了半缩醛结构 33。在这一过程中，研究人员控制住了多个敏感的官能团，如三氟甲磺酸酯、醇和托斯基化物，确保了后续反应的顺利进行。
合成过程中最大的挑战之一是通过镍催化的还原 Heck 反应，构建 Phainanoid A 中的[4.3.1] 结构。这一反应极为复杂，涉及多个手性中心的同时控制。研究团队通过大量实验，发现加入过量的溴化锂可以显著提高反应的转化率，结合使用 Ni(cod)2 作为催化剂，成功实现了产物的高效生成。在这个过程中，两个环（G/H）和三个相邻手性中心在一锅反应中被同时构建，C11-C12 烯烃结构也得以生成。（这个反应设计直接膜拜！）
最后研究人员通过氧化反应以及脱除保护基，完成了 Phainanoid A 的全合成。这一合成共计经历了 29 步反应（最长线性合成路线），总产率为 0.015%。这一低产率反映了分子结构的复杂性，许多步骤涉及多次转化和分离，但最终的光谱数据与天然产物完全一致，验证了合成的成功。
Phainanoid A 的全合成不仅展示了双向合成策略的卓越之处，也体现了研究团队在过渡金属催化反应中的精湛技巧。酮和烯醇三氟甲磺酸酯在合成中的战略性应用，使得这些复杂的反应成为可能，特别是镍催化的还原 Heck 反应成功构建了极具挑战性的 [4.3.1] 结构。通过这项工作，研究人员不仅首次实现了 Phainanoid A 的全合成，还为后续的不对称合成和类似物的制备奠定了基础。Phainanoid A 及其相关化合物展示了显著的生物活性，特别是在抗癌和免疫抑制领域，这为未来的药物开发提供了巨大的潜力。
这次合成之旅不仅揭示了 Phainanoid A 的奥秘，也为未来的复杂天然产物合成提供了宝贵的经验和灵感。在化学的世界里，每一次成功的合成都像是一场伟大的冒险，而 Phainanoid A 的合成，正是这样一场充满挑战与成就的冒险故事。
