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今天要聊的一篇文章来自四川大学刘波老师课题组。说起刘老师的代表性全合成工作，我个人最喜欢的两篇是：阿替烷类二萜的多样性合成，以及一篇JACS分子内DA反应。刘老师课题组长期以来专注于萜类分子的高效合成，经常使用或者发掘仿生DA反应，或者HAT反应的战略性应用。在之前的合成工作中，他们课题组对瑞香烷二萜进行了非常深入的研究。这也是为什么，这一次他们会选择Euphordraculoate A & Pedrolide这样两个天然产物来进行全合成：它们生源上存在非常大的关联性。相关的工作发表在最新的Angew Chem之上，翻至最下，点击阅读原文可直抵文章链接。
Pedrolide可以称得上是明星分子了，2023年Carreira小组完成了它的首次合成（JACS全合成：单人完成Pedrolide的全合成 （Carreira group）），随后李闯创老师课题组也于近期完成了该分子的全合成。2021年的首次分离文章中，作者Ferreira提出了该分子的生源合成假说：其中第一步分子内Michael加成的驱动力成谜，同时第二步的1，2-烷基迁移也不是特别常见。尤其是天然产物Pedrolide中的2.2.1桥环太像分子内DA产生的。
如果将Pedrolide的结构通过DA反应逆推，就可以得到一个tigliane二萜裂环的产物。而这个结构又恰好就是天然产物euphordraculoate A!于是作者提出通过先合成euphordraculoate A，然后利用分子内仿生DA，得到pedrolide。能想到这一步，可以说合成已经完成了一大半：因为这个仿生逆合成太合理了，不可能会出现大方向上的问题。
对于这类5/7/6并环结构的合成，刘老师课题组一贯采用类似的合成策略：A+C环，然后通过分子内的RCM关B环。由于C环的手性子来源，以及季碳9的构建难度，他们选择通过烯基金属试剂对9号位羰基的进攻来构建C9-C10连键。
逆合成分析如下：合成策略类似，其中关键反应有仿生DA，五元环的构建，以及18向17的桥头碳的氧化。
其中18向17的转化，包括18的合成，他们参考了普渡大学Fuchs老师的工作。在刘老师的工作中，他们将硅替换成了硼，而且发现了Reductive dihydroxylation 反应。事实证明下图中26的后续转化非常困难，为什么？
令我难以置信的是，这一步反应可以做到18g的规模！（见上图）可以预见这个手性子19应该会有非常广阔的应用场景。这一步20向21的转化也比较有意思：在Fuchs的工作中，他们利用LAH就可以得到手性反转的C11位甲基（见下图）。由于分子内的作用，LAH通过中间体29来直接反转手性，如下图所示。但是显然，在刘老师的底物20之上，这一步反应无法发生，羟基被保护，而且面上位阻极大。所以，作者提出通过半pinacol重排来实现1，2-氢迁移，但所有尝试都失败了，只有21‘的副产物。最后作者只能放弃这个重排策略，通过环氧开环，氧化，手性反转，才能得到22。其中羟基的状态对整个亲核进攻非常关键，一旦被保护，就无法发生反应。可以好好画一下过渡态。
在得到关键的中间体31之后，作者开始了Nazarov cyclization的尝试，结果在TMSOTf的作用下，可以顺利得到五元环。这个ketal保护非常关键！类似的ketal参与的关键步反应：马大为老师课题组的二萜汇聚性合成JACS。
在得到结构32之后，距离天然产物就一步之遥了，但往往行百里者半九十！他们发现这个分子内的酯化居然没法做成。主要的问题是分子内的Michael加成，得到上图左下角的34。作者绕了一大圈，几乎是从头合成内酯环，最后得到了天然产物3和4。做成的那一刻，心里是什么滋味呢？
现在回过头来看这个合成，我在想为什么不试试先不关中间的内酯环，直接尝试分子内DA呢？由于没那么大的张力，C6-7双键的活性可能不足以发生Michael加成的副反应。当然，只是我的个人猜想。
整个合成，最后的几个设定的关键步骤倒成了问题最少的环节，反而是几个看似稳成的反应问题最多。就是这样的合成最锻炼人！同时这篇合成也是一个非常好的范例：合成化学家通过化学合成来修正生源假说。
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