想必大家最近都看到了JACS上面的一篇二倍半萜的全合成工作，来自厦门大学的陆钊洪老师。这个逆合成分析非常有想象力，今天和大家分享一下这篇文章。
ophiobolin可以说是二倍半萜家族里面最出名的分子了，在我刚上研究生那会儿，Maimone的一篇Science横空出世，其中的串联自由基反应让人直呼过瘾。这个5/8/5并环的三环结构，如果在6-10号位间成键，那么就能得到一个非常拥挤的环系结构bipolarolide D。其中三个相连的全碳季碳手性是该分子合成的难点。
二维平面上来看整个分子，主要是由4个环相连而成。合成思路上：一方面可以通过手性子来逆推，A，C环有非常成熟的手性子，所以只要断开D，B。其中还有非常关键的1，4-二羰基结构单元，分子内的氧化偶联！B环通过分子内的烷基化反应应该也可以实现。
另一方面，这种结构的天然产物非常适合建立方法学，尤其是像余老师铑催化的化学，通过简单的一步反应构建出多个环系。另外，自由基串联反应应该也能适用。
但是，陆老师采用了一个非常意想不到的断键：直接断开D环，利用后期同面加成，完成季碳的手性控制。这一步非常有Trauner和Magauer的风格。那么剩下的A,B,C环，难度应该不大，因为有这么多的合成案例。难的是，如何选择一个适当的中间体来进行转化？作者利用了长久以来被忽略的6+2反应，直接分子内的环加成，得到了中间体3。
下面这张图中，作者从简单的底物6出发，13步完成了天然产物1的全合成。其中，作者开发了一个不对称的6+2环加成反应，得到了结构3。基于这个多烯结构，烷基化反应成功地引入了侧链。一般来说这个多烯结构是比较活泼的，容易发生环加成反应。作者尝试了一系列的碱性条件，最后发现Cu粉的加入，能够比较稳定地得到产物9。分子内的HECK反应，得到了4环骨架，同时在3号位引入了氧化态。双键迁移，氧化态中和，得到烯酮结构11，顺势被甲基格氏试剂进攻，得到结构12。PDC情况下，氧化成结构13。此时距离最终的天然产物就一步之遥。
如果把14做成烯基试剂，然后直接偶联，连上侧链就好了。但是现实情况往往比想象的复杂。作者先利用格氏试剂引入半个侧链，然后再Suzuki偶联。结构中的被半缩酮保护的羟基再进行消除，全局脱硅，最终13步完成了这个全合成工作。非常的漂亮！
其中这个D环的构建，是亮点反应。同时，我非常好奇结构13是否能够发生裂环，断开中间的这个6-10键，重回到5/8/5并环结构呢？如果可以的话，那么相当于大大简化了ophiobolin的合成难度。另外最后这一步侧链的连接，应该还能够优化一下。The efforts of
triflation/metal-mediated coupling approaches (Suzuki−
Miyaura and Kumada) to introduce the side chain were
unsuccessful due to the large steric hindrance at C14.
整篇工作不拖泥带水，非常高效简洁地完成了目标分子的合成，其中不对称的6+2反应，分子内的Heck反应，以及整个逆合成分析非常值得我们学习。
