近期，复旦大学药学院孙域课题组在JACS报道了16步的 norzoanthamine 的合成。这个多环体系的分子优美的结构已经吸引多个小组的合成。虽说这个分子展现出多种生物活性，但距离药物开发还很遥远。在已经完成的三个合成中，都使用了仿生的缩醛化，一锅形成D，E，F，G环系。所以分子结构大幅度消减为A-B-C三环。合成难点在于A，B，C三环结构的构建和C22-C9双季碳的引入。之前三个小组，在这些转化上耗费了不少的步数。在这些基础上，孙域课题组发展了三个光化学反应，快速构建了分子骨架和手性中心，使整体合成步数大大缩短。
结构特点：A，B，C 反式并环；C22-C9双季碳；D，E，F由氮氧ketal形成的并环结构。
生物活性：mitigate osteoporosis symptoms，减轻骨质疏松症；anti-angiogenic, 抗血管再生；neuroprotective, 神经保护。
第一代还原环化策略
第一代路线中，作者利用Suzuki偶联和氧化去芳香化，构建了前体15.还原环化反应使用了Yoon 报道的photoredox 的条件，企图选择性性还原enone 形成radical 中间体16. 然而去芳香化的dienone 更缺电子，被还原 消除OH 直接Rearomatization. 这让编者想起研究生的经历，也企图让一个去芳香化的结构与烯烃反应，rearomatization 为唯一产物。作者尤其提到 “We had hardly begun, and we already needed to revise our plans.”游戏刚刚开始，就要修正计划。
合成亮点 highlight
这篇文章最大的亮点 和 创新发现在于 发展了 光照下 烯烃异构化/6Pi-电环化/去芳香化串联反应，构建了A，B，C环系。这类环系有一些其他方法，如通过分子间偶联 先把A，C环连接，然后通过自由基的HAT/Giese加成 关B环。樊春安，马大为，雷晓光在ent-kaurene二萜合成中有一系列转化构建类似三环体系。这一步的巧妙之处在于， 6Pi-电环化后，phenol转变成稳定的ketone，无法返回。孙老师作为李昂老师的学生，能巧妙发展这个反应，真是非常出彩。而且新形成的enone 有作为非常重要的 官能团 引导下一步 关键的「2+2」反应。这展示了我们小编团队一再强调的 最大程度地 将骨架信息和官能团 信息负载于初始底物中，以避免后期反复的官能团转化，从而使路线最短。
这一步反应使编者想起 陆海华老师Daphenylline合成中氧化偶联去芳香化的反应，既引入了季碳，又引入enone 方便后期转化。
使用不对称 高取代的底物18b, 通过Suzuki偶联进入styrene olefin,然后进行heck偶联，以高产率制备底物19b. 串联光反应以高产率生成三环产物21b. C 环处的四取代双键，隐含了双季碳的信息。值的一提的是，近些年不对称光催化发展很好，这个反应理论上在不对称催化剂的作用下，会生成对映选择性的产物。
使用chiral enone, 底物19 发生desired reaction，但非对映选择性较低。
接下来的一些列操作是萜类转化中非常经典的。区域选择性，非对映选择性的控制都是步步为营的。Meinwald 重排虽然导致C环cis-fused to B环。但正因为如此，convex才导致正确的【2+2】反应面选择性，底物中羰基和dimethyl fumarate 羰基的偶极-偶极互斥，导致非常高的d.r. 选择性水解ester，然后制备redox active ester。 使用Aggarwal 报道的条件，形成boronic ester，氧化成OH。retro-Aldol 形成高级中间体9.在设计中将侧链预先成环，然后切断也是非常巧妙的策略。
End-game 一气呵成。也因为已经完成的三个合成基本依靠此仿生的环化，所以相对顺利。总结：光照下 烯烃异构化/6Pi-电环化/去芳香化串联反应，光照【2+2】反应，photo decarboxylative borylation 助力Norzoanthamine 16步简洁合成。希望看到后续更多故事。
这篇文章中，创新性地使用了6派电环化来构建非芳环体系，启发于ang组，同时又有自己的特色。相信该反应在今后能够更多地应用于六元环的构建。第二个光化学反应是分子间的【2+2】，这一步在萜类化学中比较常见，但大多数情况是采用烯酮，而非本文中的dimethyl fumarate。第三个光化学反应是NHPI的官能团化，转化至硼，而后氧化为醇。其实最打动我的是21号位的epimerization，这得是有多大的勇气，设计在后期进行关键骨架手性的调整。我以为从天然产物Norzoanthamine向其他类似结构的转化应该是比较稳妥的，但从本文只做了Norzoanthamine的合成来看，这些看似顺理成章的转化应该还是暗藏玄机。
