cis-3a-Arylhydroindole（1）是一类具有重要生物学意义的天然产物，该母核骨架频繁出现在Sceletium alkaloids以及Amaryllidaceae alkaloids中。从结构上来看，该类分子的核心难点在于3a位置的全碳季碳手性的控制。尽管很多课题组都攻克了该类分子的消旋体的合成，手性合成还是目前为止的一个难点。近日，清华大学唐叶峰老师课题组利用手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig (AS/aWR)反应，高效简洁地构建了3a处的手性中心，完成了多个同类型家族的全合成研究，相关工作发表在JACS之上。
第一个不对称的AS/aWR反应由Marsden于2006发表，他们利用当量的手性膦试剂实现了季碳中心的构建。2019年，Kwon报道了第一例手性膦试剂催化的AS/aWR反应，在硅烷还原剂的存在下，只需要20%的膦试剂当量就可以完成目标反应。2023年，Sparr将该反应策略应用在轴手性的控制上，也获得成功。
唐老师组的策略是，基于对称的1，3-双酮结构，开发手性膦催化剂，选择性的实现目标羰基的官能团化，构建季碳手性中心。而后再基于中间体，多步转化反应，应用到相应天然产物的合成中去。
首先是中间体的合成，基于结构11，利用环张力介导的homo-Michael加成反应实现N元素的引入。再利用氧化偶联反应，将富电子双酚与结构12链接。这一步的机理可能是，Ag2O将双酚13氧化成邻苯醌，而后接受12a的亲核进攻。最后经过双酚羟基的保护，得到结构15a。
此处用F的原因是什么？
这种类型的反应常见的副反应会是什么？
如果只有单个甲基保护的结构，如何转化至目标的结构15a呢？
作者随即展开了目标反应的条件筛选。作者首先是在当量条件下，测试哪种膦试剂能够达到最高的对映选择性。结果P6 Duanphos能以几乎当量收率，96%ee完成反应。接下去就是添加剂/还原剂的使用，降低膦试剂的当量。考虑到硅烷/bronsted酸体系已经被报道过，作者也利用了类似的条件，通过条件Bronsted酸/DIPEA的比例，最终以15%的膦负载量，95%的收率，92%的ee值完成反应。
接下来就是工作量的展现：作者评估了一系列的底物，大多具有中等的实用性。
他们也将该类型反应应用于目标天然产物的全合成之中，利用跨环的Mannich反应构建了最终的骨架结构23/19。再通过几步调整，完成了若干个天然产物的全合成工作。
整篇工作起始于全合成中的一个战略性断键，从中提炼出了"如何高效构建cis-3a-Arylhydroindole（1）" 的这一关键科学问题。通过条件筛选，最终实现了方法学的发展和目标分子的合成。去对称化策略的使用，越早期越容易，越晚期越具有挑战性，当然也越有意思。作者选择的高级中间体18尚需要经过一步跨环Mannich得到目标的中间体19/23。如果我们直接针对结构19/23进行去对称化逆合成分析，那么就能得到一个螺环的结构，那么基于它的不对成还原胺化是否可以直接一步实现目标中间体的合成呢？
