“ 有机合成的风口：DNA 标记的化合物库！”
最近终于从繁忙的工作中抽身，给自己放了两个星期的小假。但是，休息让我心生罪恶感，于是联系了一个从事DNA标记化合物库（DNA-encoded Library; DEL）的老师，这段时间在他课题组做个实习，尝试一些基于DNA的反应。这也是由于现阶段有机化学遇到了前所未有的瓶颈期：声光热电力已经全部用到有机合成上面了，形式上的突破基本上不可能了。内容上从正负离子，到自由基，金属催化，各种反应中间体也得到了深入的研究。即使现阶段的缩碳、缩氮反应鼓舞了有机合成从业者们，但是反应机理换汤不换药，而且反应模式也并非首创。所以在这样的前提之下，如何将有机合成工具化，去解决某个实际问题显得尤为重要。目前为止，已经有很多有机合成从业者转向DNA-encoded library去了，这个趋势也确确实实产生了一些不错的成果。这里给大家简要地介绍以下DEL的非学术的部分。
01
—
核心理念
DNA-encoded library的核心理念是一个化合物和特异性的一段DNA序列相连，而这个序列可以通过PCR酶催化反应得到扩增，最后借助基因测序得到序列结果，关联到对应的化合物结构。这就像是商场里面收银员扫描货品背后的二维码就可得知商品名、价格等相关信息，只要知道DNA序列，就能知道化合物结构，所以这段DNA序列也叫做Barcode。
那问题就来了，为什么要将DNA序列和化合物结构关联起来呢？这主要是由于化合物筛选机制的革新。以往化合物活性筛选都是一个孔一个化合物，在孔里面进行生化反应，从而确保化合物的纯度。但这个效率极为低下，而且相关的实验设施要求比较高，不是常规的十几人的课题组具备的条件。但DNA-encoded library就不一样了，它可以直接几十万个化合物进行筛选，而且对蛋白的用量也不高，一两个礼拜就能出结果。由于蛋白和某些化合物的结合力的不同，可以通过洗脱剂的洗脱来清除掉非结合的化合物。然后通过PCR扩增和化合物相连的DNA序列，再进行测序，从而得知与蛋白结合的化合物结构。这时候再借助off-DNA的有机合成，从头合成不带DNA的化合物，验证它是否真的具有活性。
02
—
可行性：普通的有机实验室就能做！
是否可以在无经验的条件之下开展DEL呢？答案是肯定的，而且国内有一大批有机合成方法学领域的学者已经踏入了这个蓝海，一方面拓展了DEL的反应库，另一方面也为有机合成提供了新的选择。从反应的角度来看，只要把成键反应做到DNA标记的骨架结构上就可以了。即使是将已经发表的化学反应做到DNA之上都可以在Organic Letters上面发表！成本方面基本和常规的有机合成一样，而且试剂的用量都非常小。产出方面除了文章发表，合成的化合物库可以自己用来筛选，同时还能够卖给企业，可以说一举多得。
这几天，我和这个老师聊下来觉得该领域进来的做方法学的人还是太少，自己能用的反应不多。他是做药化出身的，但是现在在DEL领域也做得非常出色了。我相信这个领域在未来必然会受到极大的关注！
往期文章：
