今天要解读的这篇Nature上面的文章，想必大家也都看到了，非常精彩。作者基于他们之前的Science工作，通过细致的官能团调整，C-C键的可控裂解，完成了紫杉烷多个成员的合成工作。我个人读下来，第一感觉是非常畅快，很多“这也能行”的感叹；其次是我们公众号之前就已经提到了文中的核心卖点，尤其是最后的“合成闭环”那一部分，熟悉我们公众号的应该知道出自哪里；最后，也是嫉妒文中的作者，有这样的条件和环境去挑战这么复杂的分子。
合成路线放在文末，我觉得在一篇公众号想要弄清楚整个反应的来龙去脉是几乎不可能的。建议大家把这篇文章打印出来，一张图一张图地对应着看，尤其是要结合上下文。总之，读完之后你会发觉，化学需要不断地尝试，尤其是针对关键反应，不仅仅是筛条件，还要筛合适的底物。有时候远端的一个双键，或者是一个保护基团，或者是一个羟基的朝向都有可能给出完全不同的结果。
首先，这篇文章的亮点在于：一般性的合成策略，而且是故意避开生源合成假说。紫杉烷类分子的合成基本都是集中在紫杉醇上面，很少有课题组将目光聚焦于其他的成员分子。一般来说，这种集体式的全合成都会参照仿生合成策略：不是说严格地合成出propose的中间体，而是给合成设计提出一个可能的方向，先合成哪些环系，哪些反应是在骨架结构组建完成之后再发生的？
但是Gaich提出要规避生源合成，不重复自然界已有的反应，要创造新的反应，新的物质。这一点，我非常认同。
其次，这篇文章和Baran有千丝万缕的联系。Gaich是Baran的博后，文中的Fabian目前也在Baran组做博后。Baran曾经提出要两相合成策略来完成Taxol的全合成，最后也确实完成了。但是论及效率，还是比较低的。原因在于，两相合成策略把合成框死了，灵活度不够高。这篇文章中，作者只提出“复杂度高地”，怎么做都在这个策略里面，灵活度非常高。
第三，可以看出Gaich对博后还是非常支持的。一作博后也挂上了共通讯。这在学术界，尤其是在德国是很难想象的事情。
文章开始并没有直接从合成开始讲起，而是讲分子的用途。老实说，我是先看到几个公众号推了这篇文章，我才去看的原文。我以为文章会以合成之美，或者对结构转化的精巧控制开始，可实际上还得从分子的用途出发：临床遇到的问题需要更好的分子。这也是现阶段全合成的现实：合成是工具。
这个“复杂度高地”策略，换言之就是我一直在公众号提的“骨架先行”策略（全合成策略漫谈：骨架先行策略）。如果再往前推，可以推到我之前的全合成工作：全局还原策略。作者首先选取了整个合成中最复杂的骨架作为目标分子，然后通过键的断裂来降低复杂度，最后得到目标分子。这一点，很有Shenvi的味道！我在读文章的时候，就在好奇：如果用Shenvi的复杂度图表来看整个合成设计会是怎么样的结果？
为什么要先复杂，再简化呢？因为作者建立了两步法合成关键中间体的路径。所以，很容易得到复杂的结构，那么就基于这种复杂结构，转化到目标的分子。这样做的好处是，氧化态以C-C键的形式储存在整个分子之中，可以在适当的时机，可控地发生迁移，断裂，消除等反应，从而避免了官能团的保护，以及因为不兼容性而改换保护基团。
文章看到最后，总体的感觉是丁寒锋老师和李昂老师的工作和这篇文章基本处于同一高度。公众号之前提到的丁老师工作，都是基于他们组的环加成反应，先成个复杂环系，然后再一步步地调整（JACS全合成佳作：Grayanane 二萜发散式合成 Part A（丁寒锋 group）；JACS全合成佳作：Grayanane 二萜发散式合成 Part B（丁寒锋 group）；JACS | 全合成佳作：骨架还原策略合成二倍半萜Retigeranic acid A（丁寒锋 group））。李昂老师则是基于他们组的虎皮楠合成的高级中间体，发现了复杂的反应转化（JACS | 全合成佳作：四类虎皮楠生物碱的全合成终于发表！（李昂 group））。
最让我激动的是最后他们提出了“合成闭环”：发现了天然产物之间的相互转化。而这一点，我在李昂老师的那篇JACS解读中就提到了。
总之，工作是一篇好工作，但是如果说这个策略的适用性，我觉得还是比较有限。由于要通过简单高效地反应将复杂度快速堆上去，所以分子的结构不可能过于简单。目前我们看到的案例有：虎皮楠生物碱，二萜分子，二萜生物碱，以及这篇紫杉烷二萜。如果是倍半萜这种大小的分子，从头合成不香吗？为什么要舍近求远，故意选择极为复杂的结构作为中间体呢？
如果你能滑到这里，不妨去看一下整篇文章的SI，细节决定成败。能够把SI写得如此具体，也是这篇工作被认可的原因。
