任何分子都可以被合成出来。任何策略都可以被应用到复杂分子的合成中。尤其是天然产物的全合成，研究者甚至可以从生物合成路径中汲取灵感，所以从某种意义上来说，复杂天然产物的全合成与复杂药物的合成相比，可能还要更简单一些。
如果一个天然产物结构特异，而且从没有人合成过，那么就要考虑一下，这个结构定得是否正确。但即使是这样，也还能义无反顾向前推进的，我愿称之为有机合成中的勇士！今天介绍的这篇JACS就是这样的一份工作。这篇文章出来已经有好多天了，但是并没有公众号进行比较详细的介绍，所以在这里和大家分享一下。值得注意的是，这篇文章作者列表中只有一个学生！
Melognin是一个喹啉类的生物碱，看结构，大概率是吲哚生物碱氧化扩环得到的。自然界中发现了几个结构类似的：meloscine以及scandine。但这两个天然产物均含有amide的结构单元，但是在melognine中并没有。这一点在合成开始之初，就应该有所提防。如果是我来做这个分子，我可能会propose一个生源合成。如果推不出一个合理的中间体，那么就得好好考虑一下这个结构是否正确了。生源上喹啉一般是由吲哚转化而来，而且右上部分的结构在吲哚单萜生物碱中非常常见。
由于这个结构太具有吸引力了，作者直接就开始了逆合成分析。就像开头所讲的，任何策略都可以用来做复杂分子合成。此处，作者强硬地使用了[3+2]环加成反应来合成pyrrolidine环以及构建季碳。这时候，作者把天然产物结构逆推到了中间体III。如果是我，推到这一步，基本就放弃了。这结构看着太奇怪了，不合理。但是就是这个表面上的不合理，造就了这篇经典之作。
从malonate出发，几步简单的烷基化/偶联反应/官能团操作，合成了结构5。不知道这里的双醇保护是否对成环有辅助作用？分子内直接SN2反应，得到了结构7。理论上来说中环结构是不太好合成的，在这里，由于炔键的存在，缓解了跨环张力。炔键复分解，得到了双外双键。这种结构是否不稳定呢？氧化条件下，直接促成了分子内的跨环3+2。跨环反应模式，能够极好地控制反应手性。但这里C2号位的手性是错误的。
这一步环加成反应对质子类溶剂较为敏感，外双键容易转化得到一个稳定的碳正离子，被分子内的N原子捕获。而且一旦捕获，氧化反应就无法反应到底。在11向10a的转化中，作者观测到了结构X！非常有意思！应该是一个分子间还原氧化的过程。
为了把C2位的手性掰过来，作者采用了氧化还原策略，得到结构16。接下来官能团的一系列操作得到结构环加成前体21，在氨基酸衍生物的条件下，缩合/脱羧/3+2得到目标的pyrrolidine。分子内的RCM得到结构24，几步氧化态操作，得到最终的结构melognine。
但是最后谱图对不上。难受！但不得不接受。尤其是生物碱，对谱图简直是太折磨人了。我之前做合成也是这样，越做越兴奋，因为离目标肉眼可见地近了。但是最终谱图也没对上，幸好前一步有个单晶结构。这里，作者在结尾处推测正确的结构应该是melodinine L。
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