正如我们之前提到的那样，cyclopamine类甾体生物碱现在已经成为全合成中的热点分子，Baran，Dai，Gao，Luo等课题组都做出过极其漂亮的工作。由于该类分子的特殊生物活性，它的克级合成具有重要意义。四川大学刘小宇和秦勇老师课题组专注于具有重要生物学活性的，复杂天然产物的克级合成，他们以11%和6.2%的总收率分别完成了veratramine 和 cyclopamine的全合成，相关工作发表于Nature Communication之上，而且申请了两个专利。
显然，如果克级合成是目标的话，那么就必须选取一个恰当的起始底物：便宜，而且具有多个衍生化官能团。似乎，DHEA可以达到目标。从环系上来说，DHEA的[5,6]并环可以通过重排，得到[6，5]并环，与veratramine 和 cyclopamine的结构单元匹配。而重排的前提就是要在六元环的12号位引入一个氧化态，这一点可以通过Baran进一步发展的羰基导向的C-H氧化实现。这里解决的主要问题是主环系的构建。
其次的问题是piperidine F环的构建，尤其是含有多个手性中心。由于DHEA羰基的存在，侧链可以通过碳负反应来引入。作者拟通过mannich反应来连入另一方侧链，最后通过分子内的缩合实现关环。这一步氰基的转化，以及E,F环系的构建非常值得我们学习。我在看文章的时候，想不通作者是如何预见，或者如何设计这些反应路线的。
具体合成路线如下，其中的关键反应已经用红线圈出。第二步的H-CN反应可以借鉴到很多反应里面，而且产物CH2=CRCN是一个具有特殊反应活性的结构单元。这步重排反应居然能够停在环氧上，这一点挺让我惊讶的。一方面是稳定性的问题，另一方面是13位产生的碳正能够被氧原子捕获，得到环氧。这一个迁移反应的键的选择性很有讲究，需要把三维结构画出来，好好看看轨道的交叠情况。
接下来就是将中间体推进到目标的天然产物上面去。作者非常大胆地利用了分子间的还原偶联反应，成功地构建了连续的两个手性中心。在cyclopamine的合成中，不得不叹服这个中间体26的妙处：尤其是这步9‘的环化，酸性条件下直接关上醚环。
这篇文章非常干脆地实现了两个具有重要药用活性的甾体生物碱的半合成工作，几乎每一步反应都恰到好处。尤其是这步重排反应能够完美地实现环系的调整，同时还能埋伏下官能团用于后续环化。这个后续环化的思路在李昂老师的一篇JACS也曾出现，用MHAT反应进行关环。其次氰基的使用非常妙，借助成熟的氰基化反应，快速高效地引入稳定的高氧化态的碳原子。同时在合适的时机，可以将氰基转化为醛，作为分子间还原偶联的前体。最后这个环D处氧化态的控制非常精准，为整个克级合成以及路线的发散性打下了坚实的基础。
我本人博士/博后阶段就一直从事Hedgehog通路抑制剂的开发，其中虽然已经有SMO抑制剂上市，但是抗药性的出现让人们一度怀疑SMO抑制剂的可行性。本文的两个天然产物都是通过占据SMO的甾体结合口袋，从而抑制Hedgehog通路。相信后续的药化研究能够给出更多的结构/性能更优的分子，从而克服抗药性的难题。
