未来的全合成会是什么样子？(未来天然产物全合成的研究范式)要回答这个问题，我们需要首先了解未来全合成需要扮演一个什么角色。毫无疑问，合成会服务于功能性分子的制备。而对功能性分子的前期研究集中在发现和优化的阶段，这期间需要大量且结构各异的实体化合物，同时后期的功能性研究也需要大量制备某一单体。这就要求全合成能够合成出多样的分子结构来满足筛选的需求；同时需要快速地进行结构的改造，用来服务功能性分子的优化；还要考虑到可操作性，实现可量化的合成。所以，未来全合成会着重关注于多样性，模块化以及量级合成。
之所以开篇会聊一下未来全合成，主要是今天介绍的来自于陆海华老师课题组的文章就着重探讨了这个问题：如何能够将模块化多样性合成的理念应用于天然产物的全合成之上？他们利用Rh催化的针对四取代双键的氢化反应，高效地构建了相邻的两个手性中心，简单的后续环化操作，完成了超过30个Cycloligan的全合成工作，相关研究成果发表在Nature Synthesis之上。
Cycloligan是一类具有重要生物学活性的分子，包括抗癌症，抗tubulin聚合，抗病毒，抗菌等活性。其中最出名的分子应该是podophyllotoxin，它和colchicine的作用机制类似，抑制tubulin的聚合。但是这类分子由于他们较差的生物利用度 和潜在的药物抗性，急需要开发新颖的衍生物或者类似物，攻克这些生物学难题。从结构上来看，cycloligan都可以从双环骨架出发，尤其是可以利用C7'位保守的手性中心，进行手性诱导。基于他们早期“还原性”策略的应用，在这篇文章中，他们借助顺式氢化，构建了C7'的绝对手性中心，C8'的手性，则可根据目标天然产物的匹配程度，进行后期的异构化反应得到反式的结构。
他们的合成路线如下：借助课题组开发的高效的四取代双键的氢化反应，他们一下子合成出了四十多个四氢萘的结构单元。此时和目标的podophyllotoxin只有最后一个反式[6,5]并环的构建工作。作者通过卞位氧化，引入了氧化态，然后和甲醛的aldol反应，引入了反式的侧链，最后分子内环化，仅仅五步反应就完成了podophyllotoxin的合成工作。他们利用同样的策略，合成了其他的各种各样的cycloligan的分子。
当时惊叹于陆海华老师的一篇四面体文章，将苯环进行形式上的“还原”替代。此处，他们也是延续了还原策略：基于平面性的结构，借助开发的高效方法学，快速构建所需的手性片段。这篇文章工作量庞大，而且整个合成很好地体现了多样性和模块化的思路。这种策略极大地依赖于目标分子，以及所设定的合成中间体。如果作者没有选取四氢萘的结构单元，那么结果会怎么样呢？其次，文章虽然合成了那么多很有意思的分子，但是没有任何的生物学数据？如果能够简单地测一下分子的活性，整个合成的立意会更高一些。
老实说，之前上合成设计课的时候，被俞老师揪上台，画过这个分子的逆合成分析。
所以看到这类分子的高效合成，我心里还是很激动的。
其实模块化/多样性合成策略在我们之前推广的一片Nat Chem中也有提及(Nat. Chem. | 多样性导向的策略实现多个具有重要生物活性的伪天然产物的合成（Waldmann group）)，Waldmann课题组利用了模块化的思路合成出多功能的中间体，而后进行多样性的转化，得到了很多个具有重要生物活性的分子。
