Mandapamate及其立体异构体isomandapamate是发现于软珊瑚中的新型多环西松类二萜化合物。这些化合物因其独特的[5,6,7]碳环结构和在C3和C6位置的立体化学特征引起了科学家的浓厚兴趣。Mandapamate类化合物与其他多环西松类二萜化合物（如plumarellide、intricarene和bielschowskysin）在结构和生物活性方面存在密切联系，因此研究它们的生物合成机制有助于理解这些天然产物的生成过程以及它们在自然界中的化学功能。Nottingham大学的Hirst教授以及宁波分校的Tang bencan老师在JOC之上发表了他们对于这一问题的研究，其中他们采用DFT来推测Mandapamates生源途径。
其中有些天然产物在我们之前的推送中被介绍过：
JACS全合成神作：一年完成Ineleganolide (Stoltz group)
JACS | 全合成佳作：Scabrolide B & Ineleganolide （Fürstner group）
在针对1和2的生源假说中，从呋喃西松类前体10出发，关键的exo-烯醇醚中间体15可以呈现E-和Z-两种构型。每种构型都有可能通过协同或逐步的跨环[4 + 2]环加成过程，最终形成Mandapamate及其立体异构体isomandapamate。Mehta和Pattenden设计了两个模型前体，跨环反应以较高的产率得到最终的产物，但是Pattenden的模型中，预期的跨环仿生DA并未发生。
在这项研究中，作者利用密度泛函理论（DFT），特别是B3LYP-D3(BJ)和ωB97XD计算方法，探讨了Mandapamate及其立体异构体isomandapamate的生物合成途径。通过这些理论计算，研究人员分析了跨环[4 + 2]环加成反应过程中各个可能路径的能量状态，并评估了不同大环构象在控制下游反应立体选择性中的重要性。计算结果表明，与协同反应路径相比，逐步[4 + 2]环加成过程在室温下具有较低的能量障碍，更有利于反应的进行。
研究表明，Mandapamate及其立体异构体isomandapamate的生物合成过程涉及多个关键中间体的构象变化，特别是大环呋喃氧鎓离子中间体的存在。研究人员发现，这些中间体的构象对下游跨环[4 + 2]环加成反应的立体化学结果起到了决定性作用。例如，在Mandapamate的生成过程中，中间体Int-13b具有Z-构型（Δ6,7-双键），而在isomandapamate的生成过程中，中间体Int-13a则呈现E-构型（Δ6,7-双键）。
在逐步环加成机制中，研究表明第一个C-C键的形成通过一个能量障碍较低的过渡态（TS3b）发生，而随后第二个C-C键的形成则通过另一个过渡态（TS4b）完成。相比之下，协同[4 + 2]环加成路径涉及单一步骤中的两个C-C键同时形成，其能量障碍较高，因此不太可能在生物条件下自发发生。这一逐步反应机制与天然产物Mandapamate及其立体异构体isomandapamate的立体化学特征更为一致。
这项研究探讨了这类复杂天然产物的可能生源合成途径，同时也为化学仿生合成提供了思路，尤其是设计了一些前体可以用来生成exo-双键用于跨环反应。如果能够再加上一些wet lab的实验，甚至是骨架合成，都可以让这篇文章上好几个台阶。
最近计算机非常的火爆，接连得诺奖。可以预见，AI在合成上必然会得到极大的应用，前提是需要喂给它一些可靠的数据。但文章中可信的，可靠的又有多少呢？人家报道的90%的收率，到自己手上又能重复到多少呢？生物中，每一个数据必须要有超过三遍的重复，但似乎化学领域，很少强调这一点。据我所知，药厂里常常利用高通量筛选先构建数据库，然后训练，机器学习，再预测最优条件。
另外还有一些题外话需要扯一扯的：最近马老师的文章（震撼！单人完成52个柠檬苦素的全合成！（马大为 group））引起了评论区的激烈的讨论。我一般情况是不删帖的，但是有些小朋友的言论确实太过分了，已经脱离事实，直接看完标题就来评论的。例如：这个合成花了300万。或者这个合成是入门级别的。我实在是不清楚怎么会有人做出这样的高谈阔论的。老实说，这个合成非常值得，至少在国内我们有办法高多样性地拿到天然产物的类似物，而且可能10万都不到。
我并不觉得合成这么多天然产物，会让学生觉得是一个负担。尤其是如果你真的喜欢天然产物合成，每当你拿到一张干净的，匹配的谱图，那该是多么美妙的体验，怎么会是负担？有好多评论说苦了学生？！不知道大家在做科研的时候，有没有那种使命感，信念感？做出的东西能够为人所用，能够创造价值，这是多少人的追求呀！难道就为了一两篇文章？！
