最近 MIT的Movassaghi group报道了集群式合成寡聚环色胺生物碱的研究突破。其分子尺寸的“巨大程度”，和化学转化值得学习。作者完成了目前已知最大的七聚体caledonine 和六聚体 oleoidine的首次合成及其他几个五聚体和四聚体的合成和结构矫正。
记得以前看过一句话，高分子是修高速公路，复杂分子合成是建博物馆，对两者的合成技术和功能的形象比喻。而对于这一类寡聚环色胺分子，结构接近高分子聚合物，又有天然产物复杂手性和化学键的连接。类似家族的还有白藜芦醇oligomer.
Movassaghi 课题组于2011年报道了photolysis nitrogen extrusion of diazene 形成色胺二聚体C-C bond 的方法学。他们组在环色胺多聚体领域的深耕已经十多年。这类分子一个显著的难点是3-3‘ 双季碳的构建。更早期他们组是基于cobalt介导的对环色胺benzylic bromide 的自由基二聚 (Total Synthesis of (+)-11,11‘-Dideoxyverticillin A, Science, 2009) 。2016年他们组报道这个方法学在明星分子Communesin F的引用，我还在本科三年级，带我做实验的师兄直呼精妙。去年，Lambert group将diazene的chemistry 发展到alkyl-alkyl的偶联。话说本科那会儿关注这些分子和多聚的化学，还一直想着如何做其他分子，也是科研的引路文献。Diazene 这种释放氮气的反应在上个世纪合成高张力环还是很普遍的，毕竟要释放高稳定的氮气来驱动原本热力学不利的键或手性的形成，是需要付出代价。
这次的研究中，movassaghi 将此策略发挥到极致合成，合成了目前已知最大的七聚体 caledonine。
结构特点：非常拥挤的3a-3a’ bond, 7’-3a’’ bond. 头部对称的部分为 天然产物 meso-chimonanthine. 然后以7’-3a’’ bond依次加上色胺monomer形成寡聚体。在每一次线性延长一个monomer时，都涉及了上活性胺基，Diazene 形成，C-C bond 形成 的循环。类似sugar，peptides，Nucleoside的合成。结构鉴定上面的困难：轴手性和信号变宽，NMR谱图非常复杂。乍一看非常像研究生期间的decomposed的谱图。
Q1: condition b ionization(DCE, 70 ºC) is more forcing than a (DCM, 23 ºC), why?
protecting group SES: (trimethylsilyl)ethyl sulfonamide is more stable than (trimethylsilyl)ethyl carbamate (Teoc). Step c-g 的产率都相当优秀。Step d diazene 的形成与之前发表的策略相同。而接下来的带有sulfamide 离去基的hydrazide用于diazene的形成 是这篇文章的最新报道。
Q1: 研究发现，如果precursor 12 的diazene 先extrude nitrogen 形成C-C键，则接下来的step a or b 产率比用12低，分析原因？
Q2: 色胺单体的donor 21 含有一个trichloroacetimidate 离去基，这个离去基的设计受哪些name reaction 的启发(糖化学)？注意底物中N原子很多，用当量的活化试剂如Ag, 质子酸，反应效率很差。用trichloroacetimidate 离去基，可以只使用催化量的活化剂。这一步的有趣之处在于：donor 在3位离去基解离之后的Quinomethide type的cation被hydrazine捕捉，methyl sulfanate的离去基在N lone electron pair 作用下直接消除，形成另外一个氮氮双键。由于这种cation的副反应多，需要3.5 到7当量的色胺donor才能保证diazene 的产率。
关键的氮气消除步骤需要在固态下进行，溶液状态，自由基逃逸出溶剂笼，无法保证立体选择性。具体操作可以参照SI，反应规模很小，仅一个作者通过不断的积累原料，把这些线性、循环步骤干完，毅力和耐心值的尊敬。
Q3: 最后的全局去保护。TBAF去除SES保护剂。EtNMe2-AlH3 全局还原N-carbonate 成甲基，难度是很大的。作者特别使用了Quinuclidine,否则产率很低，分析原因？
最后让我一睹七聚体的谱图风采：
二十岁出头的年纪，博士期间，编者也曾独立一作干出来全合成。不同阶段，对合成的感觉和品味变化挺大的。进入工业界工作之后，work life balance非常好，对工作，存在的意义和价值也感受和以前不同。最近出于高中时候的兴趣，看了一些基本粒子的物理模型，相对论，量子力学的科普视频。化学家在分子水平，然后到化学生物学 大分子，细胞这些水平，或联想到宇宙的尺度，吾生也有涯，而知也无涯！
小编敲下这些文字时正有许多化学反应在他体内有序的进行，这实在是一个奇迹！
