Tigliane二萜类化合物因其独特的化学结构和有前景的药用价值而引起了有机化学家的关注。以佛波醇（1）为代表，其酯类通过调节蛋白激酶C而表现出广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗HIV、免疫调节和促进炎症等。例如，tigilanol tiglate（2）曾在I期临床试验中被评估用于治疗人类癌症，并已获美国食品和药物管理局批准用于治疗犬的非转移性肥大细胞肿瘤。骨架上氧化状态和取代基的微妙变化对类似物的生物活性有特别显著的影响。
Paul Wender老爷子针对这类天然产物的全合成做了极其详尽的工作，而且发现了一些结构类似物具有抗艾滋的功效。今天要介绍的文章来自于北京大学贾彦兴老师课题组，他们利用汇聚性策略，完成了Phorbol佛波醇的20步全合成，相关的工作发表在CCS Chemistry之上。划至最下，点击阅读全文，可直抵文章链接。
其中6/3并环中的反式双醇结构异常具有挑战性。前几期的短文中提到了刘波老师课题组的工作，Angew | 全合成佳作：生源启发Euphordraculoate A & Pedrolide的全合成 （刘波 group），其中并环处13号位的氧化是通过拔氢/硼化来实现。贾老师借鉴了Fuchs小组的工作，利用硅化学来引入氧化态，同时利用LAH来进行环氧开环。
正是基于这个异常关键的手性子合成策略，他们提出了与之匹配的逆合成分析。其中A环可以通过后期的官能团转化得到，两个片段的链接则是通过Shapiro 反应来实现，再顺接一步RCM得到中心的7元环。尤其是利用消旋化合物10与手性子11来进行反应，最后通过sp2化，统一所有的手性。这一步的设计非常巧妙！尤其是对于汇聚策略来说非常关键，往往汇聚性合成策略中的两个片段都会需要手性合成，但是贾老师课题组的这一招可以省去不少麻烦。
合成部分如下：这一步通过硅基来埋伏氧化态的操作非常值得学习，一方面硅基具有一定的反应惰性，可以耐受住很多类型的反应操作。另一方面硅基也能引入大位阻基团，实现手性的精准诱导/控制。
接下来是6/3并环结构的合成，他们借鉴Fuchs的工作，优化了反应条件。其中LAH的还原来实现16向17的转化非常漂亮。机理部分可以参见对刘波老师近期工作介绍的小短文。另外13向11的转化也非常有意思，可以引入非共轭的不饱和双键。（Angew | 全合成佳作：生源启发Euphordraculoate A & Pedrolide的全合成 （刘波 group））
作者通过Shaprio反应实现了两个片段的连接，Tamao-Fleming氧化反应将硅基转化到羟基，Swern氧化得到羰基，此处消除了一个手性中心。RCM之后，顺带DBU促进的双键移位，成功得到了结构8。此时距离最终天然产物就差A环的氧化态了。其中几步反应大家可以想想机理是什么？28向29转化时，条件15的作用和机理？29向30转化时，为什么30的产量更多？在最后一步中，加入PrSH的作用是什么？其中转化至33的机理是什么？最终通过20步，成功完成了佛波醇的全合成。
这全合成圈，要么没有工作写，要么一篇一篇工作连着出。最近贾老师小组出了好多非常漂亮的工作。其中对于汇聚性合成策略的理解与应用可以启发很多的全合成工作。虽然A环具有丰富的氧化态以及手性中心，但是作者在设计合成片段时竟然会逆推到消旋结构10，这一点非常值得我们学习以及细细品味。自从马大为老师课题组完成了Et743克级合成之后，越来越多的全合成课题组将目光瞄准在复杂药用天然产物的克级合成上面来。像秦勇老师课题组完成了阿片类天然产物的克级合成，最近的刺猬信号通路的分子，也实现了量级合成。Nat Commun | 全合成佳作：veratramine 和 cyclopamine克级合成 （刘小宇&秦勇 group）。在这一篇工作中，贾老师课题组的合成路线非常简洁高效，相信也可以被用来规模化放大，同时合成一些结构类似物用于生物学研究。
