垂体癌诊断与治疗的研究进展

摘要

2 治疗

     垂体癌的治疗包括手术治疗、放疗及药物治疗等多模式治疗方法。由多学科（内分泌科、神经外科、肿瘤科、病理科、放射治疗科等）专家联合会诊评估，同时结合相关预后标志物制定适宜的个性化治疗方案。另外，在垂体癌诊疗过程中，患者应注意密切随访，关注肿瘤大小、生长速度、垂体各轴激素水平及并发症等，这对于控制病情、提高生存质量具有重要意义。

2.1  手术治疗

     由于垂体癌广泛侵袭颅内外脏器组织，且极易复发，手术并不是为了完全切除所有的肿瘤，而是尽最大可能使肿瘤体积减小和减少激素过度分泌，尽快解除病灶对周围组织的压迫和侵袭。欧洲内分泌学会建议应全面综合考虑近或全切除等临床手术方法的获益［14］。一些研究表明，这些肿瘤往往从鞍内延伸到海绵窦和其他鞍旁结构，内镜入路可实现更广泛的视野暴露并增强可视化，有助于更广泛的切除肿瘤［15］。在其他情况下，经颅入路可能对切除延伸到鞍上区域的肿瘤提供优势。如果仅通过一种手术方法不能充分减小侵袭性肿瘤的大小，可以考虑联合入路手术治疗，同时经蝶窦和经颅手术已有相关报道［16］。

     针对转移性病灶的局部治疗，欧洲内分泌学会指南建议考虑局部-区域治疗，如在骨或肝脏转移灶的局部低负荷情况下，可以采用腹腔镜手术切除孤立性淋巴结转移灶并联合外束放射治疗或肝脏定向的方法治疗，如化疗或栓塞、放射治疗、微波消融肝脏肿瘤等［15］。

2.2  放射治疗

     放射治疗的主要目的是控制肿瘤体积。分段外束放射治疗和立体定向放射治疗对垂体肿瘤十分有效，被广泛认为可以降低复发风险，但在垂体癌治疗方面的数据很少，真正的效果难以量化。对于解剖结构不规则的肿瘤应首选分段外束放射治疗，以避免对健康组织的高剂量辐射［17］。2017年，欧洲内分泌学会颁布了第一个关于侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的管理指南：放射治疗的主要适应证为：（1）无功能肿瘤经手术治疗后仍出现临床相关肿瘤的生长。（2）功能型肿瘤经手术治疗和药物治疗后仍有激素过分泌。（3）在临床相关的侵袭性肿瘤残余中，病理标志物（Ki-67指数、有丝分裂计数、p53免疫检测）强烈提示侵袭性行为［15］。但必须充分考虑放射治疗的适应证与潜在的不良反应。放疗最常见的不良反应是垂体功能低下，可影响单个或多个垂体-靶腺轴并发生在几乎所有的患者中，因此需要指导患者终身定期全面评估垂体各轴功能状态，必要的情况下及时开展激素替代治疗。

2.3  常规药物治疗

     多巴胺激动剂，如溴隐亭、卡麦角林等药物，可使血清催乳素水平降低，延缓垂体催乳素瘤生长，但在产生催乳素的垂体癌的治疗中效果有限。因为这些垂体癌通常会“逃脱”多巴胺抑制，产生耐药性。对于有抗药性的患者，只要不良反应可以耐受，推荐使用超过常规剂量的最大剂量卡麦角林治疗［12］。

     第一代生长抑素类似物（奥曲肽）和第二代生长抑素类似物（帕西瑞肽）在分泌生长激素、促肾上腺皮质激素等垂体腺瘤的治疗中获得了良好的效果，但在功能型垂体癌中的治疗效果却不尽相同。有报道发现奥曲肽和兰瑞肽并不能抑制垂体癌的生长和激素的高分泌，而Bode等［18］则发现帕西瑞肽联合替莫唑胺可持续控制全身广泛转移的促肾上腺皮质激素型垂体癌的进展。由于目前垂体癌病例较少，尚无法明确生长抑素类似物的疗效。但总的来说，垂体癌患者对常规药物治疗效果不佳，有待进一步研发新型治疗药物。

2.4  化疗

     2018年替莫唑胺（temozolomide，TMZ）单药治疗被欧洲内分泌学会推荐为侵袭性垂体肿瘤和垂体癌的一线化疗药物［15］。TMZ是一种口服烷基化药物，具有良好的穿透能力，O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O6-methyl guanine DNA methyl transferase）是TMZ产生耐药性的关键酶，可使DNA在复制过程中被误读为腺嘌呤，刺激肿瘤细胞凋亡。最近一项针对12个国家的21项研究的荟萃分析发现，在包括302例侵袭性垂体瘤和127例垂体癌患者中，TMZ治疗后有41%患者的肿瘤减少＞30%，53%患者激素水平降低＞50%［19］。目前指南推荐TMZ治疗至少6个月，如果有持续临床获益，可考虑延长治疗时间［20］。

     TMZ具有放射增敏效应。欧洲内分泌学会指南建议TMZ联合放射治疗可用于肿瘤快速生长但尚未达到最大辐射阈值的患者［15］。在一项对67例垂体肿瘤患者的研究中发现，TMZ+放射治疗辅助治疗在肿瘤体积和生化控制方面都优于单独的放射治疗和TMZ治疗［21］。使用TMZ后大约三分之一的患者会出现骨髓抑制，特别是在同时接受酮康唑治疗的促肾上腺皮质激素型垂体腺瘤的患者中更易出现［15］。

2.5  免疫治疗

     TMZ治疗失败后，目前还没有针对垂体癌的循证治疗方案。迄今为止，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）作为一种新型抗肿瘤药物，其在垂体肿瘤中的使用已在一个队列（共15例）、一个小型2期临床试验（4例）和另外5个孤立病例中得到报道，发现尤其对促肾上腺皮质癌有效（有效率9/16），是TMZ治疗后合理的二线治疗选择，具体治疗流程见图1［22］。ICIs以外的免疫治疗方案包括使用溶瘤病毒、癌症疫苗和靶向肿瘤相关巨噬细胞。

2.6  靶向治疗

     最近的研究表明，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及其受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）不仅在垂体肿瘤的血管生成和发育中发挥重要作用，在垂体肿瘤的病理过程中也具有重要作用［23］。目前，用于垂体癌的分子靶向治疗主要是贝伐珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和依维莫司［24］。越来越多的临床病例报告表明，抗VEGF单药或与其他治疗联合可能是对常规药物治疗耐药的垂体癌患者很有治疗前景的替代疗法。Touma等［25］报道了1例促肾上腺皮质激素型垂体癌患者，接受肿瘤切除术联合放疗、TMZ和贝伐珠单抗治疗后5年随访保持缓解。然而，还需要更多的临床前研究和大规模的前瞻性临床试验来进一步评估抗VEGF在垂体癌中的确切疗效。

2.7  肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）

     垂体肿瘤组织已被证明广泛、异质的表达各种生长抑素受体亚型。PRRT技术使用放射性标记的肽，包括生长抑素类似物，如177Lu DOTA-TATE、90Y-DOTATOC和68Ga-DOTATATE来靶向生长抑素受体，并选择性传递细胞毒性剂量的辐射，起到抑制肿瘤的作用。到目前为止，已经有3例PRRT成功治疗垂体癌的报告病例［26-28］：1例患者在开始治疗后病情稳定4年以上；另1例患者在治疗诱导后，放射学保持稳定近40个月，一些软脑膜结节出现完全缓解；最近的一份病例报告显示，1例泛耐药的促皮质激素癌患者在使用伊匹单抗和尼鲁单抗后给予177Lu DOTA-TATE，临床稳定持续了一年多。然而，PRRT的局限性是其可导致骨髓抑制及存在肾毒性。