摘要
目的 探讨2型糖尿病（T2DM）合并代谢相关性脂肪肝（MAFLD）患者体力活动水平（PA）和心肺适能（CRF）对心血管风险评分的影响，以期为改善此类患者心血管疾病预后提供理论基础。
方法 选取228例T2DM合并MAFLD患者，分为低PA组及中高PA组，比较两组患者临床及生化指标、能量代谢指标、运动心肺指标及心血管疾病风险的差别，并通过相关及回归分析探讨除传统心血管疾病风险预测因素外，PA、CRF及其他因素对此类患者心血管疾病风险的影响。
结果 低PA组10年心血管疾病风险明显高于中高PA组，而最大摄氧量（VO2max）、无氧阈明显低于中高PA组，差异有统计学意义（P均<0.05），10年心血管疾病风险与PA及VO2max呈明显相关性，线性回归分析显示PA及7项广泛焦虑障碍量表（GAD7）是影响VO2max的独立相关因素，而第1秒最大呼气容积（FEV1）、分钟最大通气量（MVV）及VO2max 是影响10年心血管疾病风险的独立相关因素。
结论 体力活动的减少及心肺功能的下降是增加T2DM合并MAFLD患者心血管风险的重要影响因素。
【关键词】2型糖尿病；代谢相关性脂肪性肝炎；体力活动；心肺适能；心血管疾病风险
代谢相关性脂肪肝（MAFLD）已成为21世纪全球第一大慢性肝病，严重危害着人类健康。MAFLD包括一系列病理过程，从单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化及肝硬化，最后可能进展为肝细胞癌和肝衰竭。除此之外，MAFLD还存在很多的肝外并发症，如2型糖尿病（T2DM）、血脂异常、代谢综合征和心血管疾病（CVD）等［1］ ，而导致MAFLD患者死亡的主要原因是CVD。T2DM长期以来被认为是一种独立的CVD危险因素，也是MAFLD的最常见共病。与单纯MAFLD患者相比，T2DM合并MAFLD患者发生CVD的风险更高，这表明这两种疾病共存的患者CVD的风险可能协同增加［2］，因此，在T2DM合并MAFLD患者中提高CVD预后是提高患者生活质量、延长生命的关键。
尽管在过去的几十年里， CVD的管理和治疗取得了显著的进步，但CVD仍是世界范围内导致死亡的主要原因，因此，早期识别CVD可改变的危险因素并进行干预可以提高患者的长期生存率，这也提示了开发可以预测CVD风险的生物标志物的重要性。最新的研究表明，体力活动水平（PA）及心肺适能（CRF）及静息肺功能可以独立于传统的CVD危险因素（如高血压、吸烟、肥胖、高脂血症和T2DM等）为CVD和相关的死亡风险提供额外的预测价值［3］。PA是指骨骼肌产生的任何需要消耗能量的身体运动，通常包括工作、家务、体育运动和娱乐活动等。CRF是机体摄取、传递氧气并用于身体运动的综合能力，通常用最大摄氧量（VO2max）来评价。目前关于PA、CRF及肺功能与CVD风险及预后的研究大多数是基于健康人，而在T2DM合并MAFLD这类CVD高发人群中的研究较少，本研究通过不同PA水平对T2DM合并MAFLD患者进行分类，探讨在天津地区的T2DM合并MAFLD患者中PA和CRF及静息肺功能对心血管风险评分的影响，以期为改善此类患者CVD预后提供理论基础。
对象和方法
1.1 研究对象
选取2019年8月至2022年9月在天津市第三中心医院内分泌科住院治疗的T2DM合并MAFLD患者498例，其中228例患者顺利完成症状限制性心肺运动试验（CPET）检测，且运动过程中呼吸商>1.05。根据患者国际体力活动量表（IPAQ）短卷，将其分为2组：低PA组（IPAQ<600 met-min/周，n=98），中高PA组（IPAQ≥600 met-min/周，n=130）。
1.2 纳入排除标准
1.2.1 纳入标准 研究对象年龄18~75岁；均无饮酒史或酒精折合乙醇量小于140 g/周（女性小于70 g/周）。T2DM的诊断标准：参照1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准；非酒精性脂肪性肝病的诊断标准：参照2010年《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》。
1.2.2 排除标准 糖尿病急性并发症及感染发热者；病毒、自身免疫、药物、遗传代谢及毒物等引起的慢性肝病患者；有大量饮酒史者；自身免疫性疾病患者；严重的心、肝、肾功能衰竭者；严重的糖尿病慢性并发症患者；正在妊娠及哺乳者；甲状腺功能异常、皮质醇增多症等影响糖脂代谢的其他疾病患者。本研究通过了医院伦理委员会的审核批准（IRB-2022-014-02），所有涉及患者均对研究内容知情并签署了知情同意书。
研究方法
统计学处理
采用SPSS Statistics 24.0软件进行数据分析，对所有计量资料进行正态性分布检验，正态分布的计量资料以x±s表示，不符合正态分布的采用中位数（四分位数间距）表示，两组间比较若资料符合正态分布及方差齐性采用两独立样本t检验，否则采用秩和检验，线性回归分析用于探讨影响心血管风险的相关因素及关系，受试者工作特征(ROC)曲线分析用于评估PA对CRF及VO2max对心血管风险的预测能力并确定最佳截断点，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
4.1 低PA组与中高PA组临床、生化指标及CVD风险比较
肝硬度、腰臀比、10年CVD风险在两组中差异有统计学意义（P均<0.05）。性别、年龄、糖尿病用药情况、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血尿酸、血肌酐、FBG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、体重指数、总蛋白、ALT、AST、GGT及终身CVD风险在两组间差异无统计学意义（P均>0.05），见表1。
4.2 低PA组与中高PA组静息代谢率、有氧运动能力及评估问卷的比较
VO2max、无氧阈及 FEV1在两组间差异有统计学意义（P均<0.05）；静息呼吸商、REE、COR、FOR、FVC、MVV、氧脉搏（ml/beat）、峰值负荷、HRR1、HRR3、HRR5、PHQ9、匹兹堡睡眠量表评分在两组间比较差异无统计学意义（P均>0.05），见表2。
4.3 相关性分析
在 T2DM合并MAFLD中10年CVD风险与FBG、GAD7、匹兹堡睡眠量表评分呈正相关（r分别为0.229、0.136、0.213，P均<0.05），与PA、FVC、FEV1、MVV、REE、VO2max呈负相关 （r分别为-0.425、-0.354、-0.457、-0.403、-0.217、-0.476,P均<0.05）；终身CVD风险与GAD7、匹兹堡睡眠量表评分呈正相关 （r分别为0.192、0.258，P均<0.05），与FVC、FEV1呈负相关（r分别为-0.203、-0.224，P均<0.05）；VO2max与PA呈正相关（r为0.660， P<0.01），与TC、肝硬度、10年CVD风险、GAD7、匹兹堡睡眠量表评分呈负相关（r分别为-0.151、-0.173、-0.476、-0.355、-0.201，P均<0.05)。
4.4 线性回归分析
以10年CVD风险为因变量，各相关因素为自变量进线性回归分析结果显示，FEV1、MVV及VO2max是影响10年CVD风险的独立相关因素，回归方程为：Y∧=25.68-1.207X1-0.360X2-0.049X3 （X1：FEV1；X2：MVV；X3：VO2max）。所得模型决定系数（R2）= 0.364（F=113.5 ,P<0.01）；以China-Par终身CVD风险为因变量，各相关因素为自变量进行线性回归分析无相关因素进入回归方程；以VO2max为因变量，各相关因素为自变量进线性回归分析结果显示PA及GAD7是影响VO2max的独立相关因素，回归方程为：Y∧=21.96+0.003X1-0.150X2（X1：PA；X2：GAD7），所得模型决定系数 （R2）=0.438（F=84.005, P<0.01）。
结论
PA是指骨骼肌产生的任何需要消耗能量的身体运动，先前的研究提示，缺乏PA导致全球9%的过早死亡，改变这种不健康行为将使世界人口的预期寿命增加0.68岁［4］。本研究也发现，PA的减少给T2DM合并MAFLD人群带来了更多的危害，低PA组与高PA组相比，其肝硬度、腰臀比明显增高。肝硬度值代表了肝脏的纤维化程度，而腰臀比被认为是内脏脂肪含量的参考指标，因此，本研究提示PA与肝脏脂肪变及纤维化程度密切相关，低PA会加重MAFLD患者肝脏本身的脂肪变及纤维化；此外，本研究还发现，低PA患者VO2max明显低于高PA患者，同时其10年CVD风险评分明显高于高PA的患者，这也提示低PA在降低CFR的同时增加了CVD的发病风险，这些结果表明低PA对T2DM合并MAFLD人群的危害不仅是加重了肝脏本身病变而且也加重了肝外病变，尤其是CVD的发生风险。
CRF是机体摄取、传递氧气并用于身体运动的综合能力，也被称为心肺耐力，美国心脏协会曾提出，CRF是一种“生命体征”，是判断生与死、健康与疾病、病情轻重缓急的最基本、最重要的指标。Kokkinos等［5］分析了由75万人组成的队列发现，不同分级的CRF和全因死亡率间存在显著的负相关，且这一趋势在不同年龄段、性别和种族中均未发生改变。Ezzatvar等［6］也发现，在冠状动脉疾病患者中，较好的CRF与较差的CRF患者相比全因死亡风险降低58%，CRF每增加1MET，全因死亡风险降低19%。在健康人群中的研究发现CRF每增加1met，全因死亡率降低13%，CVD死亡率降低15%［7］，而较低的CRF水平和死亡风险密切相关，远高于任何一种传统的CVD危险因素［6］。本研究结果也显示，在T2DM合并MAFLD患者中，VO2max与10年CVD风险呈负相关，回归分析提示VO2max为10年心血管风险的独立预测因素，这也提示了在此类患者中提高CRF是改善CVD预后的重要手段。但本研究并没有发现PA与小于60岁患者的终身CVD风险存在相关性，这间接说明体力活动可能对60岁以上的中老年人群CVD风险影响更大，因此，更要鼓励中老年患者积极参与体育锻炼以改善CVD预后。
影响VO2max的因素包括：心脏的泵血功能、肌肉利用氧的能力、遗传因素、年龄、种族及性别因素等，尽管VO2max具有重要的遗传因素，并且受衰老过程的影响，但众多研究证实，无论在任何年龄阶段，规律的运动都能使VO2max提高15%~20%。骨骼肌是运动的主要器官，数周的耐力及抗阻训练会引起肌肉力量和肌肉质量以及有氧和无氧能力的增加［8］，本研究提示PA与VO2max正相关，回归分析提示PA是VO2max的独立相关因素，这表明通过增加体力活动可以提高VO2max，而PA对CVD发病风险的影响可能有赖于其对VO2max的作用。PA包括日常活动及运动，其中运动被认为是提高CRF的主要方式，其对心血管健康的促进作用是一种全身系统性效应，涉及神经、内分泌、代谢、免疫等多个系统，同时通过多种信号通路进行调解。首先运动能够直接对心血管产生机械刺激，虽然这种机械刺激对心血管的影响机制尚不清楚，但研究证实，在组织细胞内存在机械刺激感受器，能够调解心血管功能［9］，同时中、高强度的运动也能够重塑心血管结构和功能，改善心血管健康；其次，运动也能通过多种机制改善糖脂代谢异常、胰岛素敏感性及血压等CVD风险因素，达到降低CVD风险的作用；此外，运动也能够通过改善机体氧化还原状态及降低慢性炎性反应，减少CVD的发生［10］；另外，运动可以通过产生一些肌肉因子、脂肪因子及非编码RNA等运动因子，通过内分泌、旁分泌方式介导组织器官间的交互调控直接或间接发挥心血管保护效应［11］。总之，运动作为一种安全有效的治疗方法能够通过直接和间接的生理适应对人类心血管健康产生多种益处，但其潜在机制仍不清楚，阐明运动相关的机制可能会产生有希望的心脏保护治疗靶点，具有巨大的潜力。
本研究还发现，GAD7在高PA组明显低于低PA组，与10年CVD风险及终身CVD风险呈正相关，与VO2max呈负相关，且为VO2max的独立相关因素，这提示焦虑情绪增加了CVD的发生风险，降低了CRF，而增加 PA可以减少患者焦虑的发生。Piotrowicz等［12］在心力衰竭患者中的研究也提示焦虑、抑郁可通过影响交感及迷走神经的平衡对CRF产生影响，而运动能够通过调节神经系统的平衡改善焦虑、抑郁情绪，但相关的研究较少，具体机制尚不明确。此外本研究还发现，除VO2max外，FEV1及MVV也是影响此类患者10年CVD风险的独立相关因素，既往在我国南方正常人群中的研究发现，肺功能与10年CVD风险之间存在负相关，在对潜在混杂因素进行校正后，随着肺功能水平的下降， CVD高风险(10年CVD风险≥10%)的患病率增加［13］。第四次韩国国家健康和营养检查调查也发现，FVC下降与10年CVD风险增加呈负相关［14］。同样，Pounis等［15］对意大利普通人群的研究表明，FVC或FEV1减少与10年CVD风险升高有相关性，这与本研究结果相一致。究其原因，这种相关性可能与炎症和氧化应激相联系，对肺功能下降和CVD风险增加都有重要影响。有证据表明，炎性标志物如C反应蛋白、炎症评分与肺功能及CVD风险呈负相关［16］。局部肺微环境氧化应激升高是肺功能损伤病理生理的主要驱动机制，可能直接影响心血管系统［17］。既往研究提示氧化应激可通过超氧阴离子使内皮源性一氧化氮失活导致血管功能障碍，活性氧的产生通过激活核因子-κB诱导促炎基因和细胞因子的产生促进血管壁上的炎性反应，而炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等)又通过还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶增加活性氧的产生，形成恶性循环，加剧血管功能障碍［18］。因此，肺功能障碍的炎症和氧化应激增加可能通过改变血管结构、促进血管功能障碍而独立增加CVD风险。
本研究尚有很多不足之处,首先，本研究为横断面观察性研究，还需要进一步进行较长时间的有关肺活量的随访及CVD终点事件的队列研究和基础实验进行因果关系的判定及相关机制探讨；其次，本研究为单中心研究，且样本量偏小，有待增加样本量进行多中心研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
END
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