近年来，肥胖症已经成为全球日益严重的公共卫生问题。根据中国诊断标准，我国成人超重和肥胖患病率已经超过50%1，成人及青少年儿童超重和肥胖患病率仍处于上升趋势。根据全球疾病负担研究结果，肥胖症是我国第六大致死致残主要危险因素。
司美格鲁肽对超重/肥胖人群心血管结局影响（Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity，SELECT）研究2结果首次证实了司美格鲁肽2.4mg可以降低不合并糖尿病的超重/肥胖心血管疾病患者的主要不良心血管事件（MACE）风险。在第一届数智健康会议期间，北京协和医院医院于淼教授针对SELECT研究结果进行了深入解读，医脉通特邀于淼教授分享SELECT研究对于肥胖症临床实践的启示。
于淼教授表示，肥胖是一种慢性疾病3，增加心肾疾病等多种慢性病风险。肥胖症可以通过直接作用和间接作用加速心血管疾病的发生4。研究显示，BMI每增加1kg/m2，冠心病风险增加3-5%；BMI每增加5kg/m2，卒中风险增加4%5。与正常体重人群相比，超重和1级肥胖症人群HFpEF风险分别增加38%和56%6。
心血管疾病（CVD）是肥胖症患者最常见的死亡原因4。从20世纪七八十年代至今，肥胖患者因CVD导致的死亡呈增加趋势7。在我国，由高BMI导致的CVD死亡率亦呈上升趋势8。据统计，在2018年我国约有45.3万心血管病死亡病例归因于超重/肥胖9。
既往减重药物的研发历程中，很多减重药物因为严重的心血管不良事件撤市10-16。因此2012年美国食品药品监督管理局（FDA）强调新上市的减重药物需要重点评估心血管安全性17。胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类新型减重药物可以提供较以往的减重药物更高的减重幅度，为肥胖人群提供更多的治疗选择，但是我们不能忽视减重药物对于心血管健康的影响。
SELECT研究是全球首个证实减重药物具有心血管获益的心血管结局研究（CVOT），是一个里程碑式的研究。研究共纳入17604例年龄≥45岁，BMI≥27kg/m2，合并心血管疾病（既往心肌梗死、既往卒中或有症状的外周动脉疾病）且无糖尿病病史的患者，按1:1随机分为安慰剂组和司美格鲁肽2.4mg（每周一次）组2,18。
研究结果显示，平均随访39.8个月后，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4mg组降低主要不良心血管事件（MACE）风险达20%（P<0.001）；在三个确证性次要终点上，与安慰剂组相比，司美格鲁肽2.4mg组心血管死亡风险、心衰复合终点事件风险和全因死亡风险分别下降了15%、18%及19%。在亚组分析中显示，无论年龄、性别、种族、基线体重、基线糖化血红蛋白（HbA1c）如何以及有无心衰病史，司美格鲁肽2.4mg均显著降低患者的MACE风险2。
SELECT研究中MACE曲线在开始治疗后早期即发生分离，此时司美格鲁肽组尚未达到体重降幅的最低点，因而考虑司美格鲁肽2.4mg的心血管获益还存在体重减轻以外的其他因素。今年欧洲肥胖学会（ECO）发表的一项SELECT研究事后分析，将司美格鲁肽2.4mg组患者按自基线至第20周时体重减轻是否≥5%分组后发现，两组患者的MACE获益相近，提示司美格鲁肽2.4mg治疗的MACE获益不完全依赖于体重减轻程度19。
在体重减轻和体重维持方面，SELECT研究结果显示，司美格鲁肽2.4mg组患者体重减轻在约第65周达到最低点，此后体重减轻的效果得以维持，208周时司美格鲁肽2.4mg组体重减轻效果显著高于安慰剂组（11.7% vs 1.5%，p<0.0001）20。
此外，SELECT研究还提示司美格鲁肽2.4mg具有肾脏保护作用。与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg可使主要肾脏复合终点（包括肾源性死亡、开始长期肾脏替代治疗、发生eGFR持续<15mL/min/1.73m2、eGFR较基线持续下降≥50%及大量白蛋白尿持续发作）的风险降低22%21。
SELECT研究还发现长期使用司美格鲁肽2.4mg可延缓糖尿病进展。156周时司美格鲁肽组69.5%的受试者血糖恢复正常，进展为糖尿病的风险较安慰剂组降低73%22。
在安全性方面上，司美格鲁肽2.4mg的安全性和耐受性良好。在整个随访期间，司美格鲁肽2.4mg组严重不良事件发生率低于安慰剂组20。
于淼教授指出，SELECT研究结果证实了司美格鲁肽2.4mg还可以带来多重代谢获益，为超重/肥胖合并心血管疾病的管理提供了新的思路。
肥胖症的管理不仅仅是体重的减轻，更要关注患者的并发症的改善或者预防、生活质量的提高和整体健康状况的改善，甚至是寿命的延长23。在此基础上，SELECT研究为肥胖症的临床管理提供了宝贵的启示。SELECT研究中无论是司美格鲁肽组还是安慰剂组，所有的受试者均接受了针对心血管疾病的标准治疗（如降压和调脂治疗），而司美格鲁肽2.4mg能在标准治疗的基础上进一步预防未来心血管事件的发生、改善患者的临床结局24。
基于SELECT研究结果， 2024年欧洲心脏病学会（ESC）公布的《慢性冠状动脉综合征管理指南》中，对于不合并糖尿病的慢性冠状动脉综合征患者，建议考虑使用GLP-1 RA司美格鲁肽，以降低CV死亡、心肌梗死或卒中的风险（IIa类推荐）25。
于淼教授表示，本届数智健康会议强调慢性疾病的防治一体、关口前移。司美格鲁肽2.4mg不仅是肥胖症管理的有力武器，也为CVD二级预防提供了新的选择，并可降低糖尿病、肾脏疾病风险，为患者提供了减重之外的多重临床获益。
SELECT研究基于全球广泛地域、不同人群的超大规模样本的随机对照试验（RCT），确证了司美格鲁肽2.4mg可显著降低超重/肥胖患者MACE风险、长期有效减重、降低肾脏疾病及发展为糖尿病的风险。基于SELECT研究结果，司美格鲁肽2.4mg被ESC指南推荐用于减少心血管疾病患者（不合并2型糖尿病）心血管死亡、心脏病发作和卒中风险。司美格鲁肽2.4mg为CVD二级预防提供新的治疗选择，也为这一人群的高质量慢性管理提供了新的思路。
于淼 教授
北京协和医院内分泌科主任医师、教授、博导 北京协和医院药物临床试验伦理委员会委员
中国女医师协会糖尿病与内分泌专业委员会委员
中华医学会糖尿病学分会委员：代谢性大血管疾病学组副组长
中国生物物理学会临床罕见代谢病分会副会长
中国研究型医院学会糖尿病专业委员会常委
中国初级卫生保健基金会内分泌专委会副主委
中国医疗保健国际交流促进会减重与代谢外科分会副主委
中国医疗保健国际交流促进会老年健康分会委员
参考文献
