文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年5月第44卷第3期
摘要
眼是糖尿病主要损害的靶器官之一，糖尿病相关眼病是一组严重影响患者视觉质量乃至致盲的疾病。目前的临床治疗大多适用于眼病晚期，亟需相关防治眼病发生发展的药物。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i)是用于降低糖尿病患者高血糖的新型口服药物,在糖尿病相关性心血管和肾脏疾病已表现出高度有益作用。目前，利用SGLT2i降低血糖同时防治糖尿病相关眼部疾病也成为一个新的研究领域。本文主要综述了SGLT2i在糖尿病相关眼部疾病的研究进展。
【关键词】钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；糖尿病性视网膜病变；糖尿病性白内障；糖尿病性角膜病变
前言
眼部疾病是糖尿病重要的并发症，包括糖尿病性视网膜病变(DR)、糖尿病性白内障（DC）、糖尿病性角膜病变(DK)以及糖尿病性视神经病变［1］，是世界范围内导致视力损害甚至失明的重要原因。目前临床上主要的治疗方法包括激光光凝、玻璃体内注射皮质类固醇、抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗以及玻璃体视网膜手术等。但这些治疗方法仅适用于疾病晚期，伴有入侵性和不良反应，所以迫切需要能够对疾病早期进行治疗的药物。SGLT2i是一种新型糖尿病治疗药物，对糖尿病心脏和肾脏相关并发症的益处已经明确。研究发现SGLT2i对糖尿病相关眼病也有治疗作用。因此，本文主要对SGLT2i在糖尿病相关眼部疾病的研究进展作一综述。
01 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）
自2013年美国食品和药物管理局批准首个SGLT2i以来，SGLT2i因其控制高血糖的有效性而受到关注。该药物通过抑制肾近曲小管的SGLT2受体，降低过滤后葡萄糖的肾脏重吸收，增加尿葡萄糖排泄,有效降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、改善β细胞功能以及增加胰岛素敏感性，同时也能降低体重和血压，在心血管及肾脏疾病方面疗效显著。Wakisaka等［2］首次报道了大鼠肾小球系膜细胞和牛视网膜周细胞的SGLT2受体实验，之后陆续有相关研究证实小鼠视网膜细胞上存在SGLT2受体［3］。愈来愈多临床/基础研究开始探索SGLT2i对糖尿病相关眼病的影响。
02 SGLT2i对糖尿病相关眼病影响的临床研究
2.1 糖尿病性视网膜病变(DR)
DR是糖尿病的一种特殊微血管并发症，在不进行治疗的情况下，DR从轻度、非增殖性DR发展为中、重度非增殖性DR，直至出现视网膜新生血管生长的增殖性DR。同时，在视网膜病变的任何阶段都可能发生糖尿病性黄斑水肿(DME)。Sabaner等［4］通过先导光学相干T层摄影血管造影发现，单用二甲双胍的糖尿病患者加用SGLT2i治疗后黄斑血管丛密度明显降低。有学者通过观察性研究发现，SGLT2i与其他降糖药物相比，SGLT2i发生视力威胁视网膜病变的风险显著降低［5］。Takatsuna［6］等在病例报告中指出，慢性DME患者在开始使用SGLT2i后，其视力症状和黄斑水肿得到恢复，并且持续了一年以上。一项使用随机对照试验数据的荟萃研究发现与非SGLT2i使用者相比，糖尿病病程小于10年的SGLT2i使用者的DR发生率显著降低［7］，早期使用SGLT2i更有可能提供视力益处。
2.2 糖尿病性白内障（DC）
白内障是眼睛晶状体混浊，随着糖尿病病程延长，白内障的检出率逐渐上升。一项荟萃分析共纳入了20项关于DC分析的随机对照性实验，没有观察到SGLT2i的使用与DC的风险有任何显著关联，然而，meta分析表明，研究时间是SGLT2i治疗DC风险相关的影响因素［7］。一项基于一个巨大样本量的前瞻性研究发现与未使用SGLT2i的糖尿病患者相比，使用SGLT2i发生DC的风险增加2.04倍。且DC发病率上存在相对时间依赖性的剂量递减效应［8］（28～89 d、90～179 d和>179 d，风险分别增加3.75倍、3.58倍、1.56倍），这与之前的研究结果一致。然而，有动物实验表明，SGLT2i可以延缓DC的发生发展［9-10］。
2.3 糖尿病性角膜病变（DK）
近年来，越来越多糖尿病患者出现眼表问题，包括各种角膜并发症，如浅表性穿孔性角膜炎，营养性溃疡和持续性上皮缺损以及干眼症［1］。中国台湾地区一项回顾性队列研究发现，在糖尿病人群中使用SGLT2i可以降低干眼的发生率和严重程度，这种保护作用在60岁以下的患者中似乎更强［11］。此外，有研究发现与未使用SGLT2i的患者相比，接受SGLT2i的患者表现出较低的浅表性角膜病变和感染性角膜炎的累积发病率(P均<0.000 1)，且持续使用SGLT2i的患者中效果更为显著［12］。
2.4 糖尿病性视神经病变
青光眼是一种以视网膜神经节细胞进行性丧失、视神经纤维变性为特征的视神经病变，晚期出现视野缺损和视力损害。一项随机对照试验的荟萃分析共纳入了18组记录青光眼数据，与对照组(包括安慰剂和/或其他活性降糖药)相比，SGLT2i对青光眼风险无影响(RR=0.91, P=0.72)［14］。同时，Li等［13］对SGLT-2抑制剂与安慰剂的所有随机试验进行了系统回顾和荟萃分析,发现与安慰剂相比，SGLT2i的使用与青光眼、缺血性视神经病变、视乳头病变等眼部总事件无关。目前关于SGLT2i与糖尿病性视神经病变的临床研究调查较少，需要更多大型队列研究去证实两者的关系。
03 SGLT2i影响糖尿病相关眼部疾病的潜在机制
3.1 降低血糖、控制血压、调节血脂
慢性高血糖激活多种代谢途径导致视网膜微血管和神经损伤，高血压和高血脂加速促进了这一过程。相关文献综述，HbA1c、血压和血清总胆固醇水平与DR、干眼、DC的发生具有显著相关性［14］。全身给药SGLT2i使得空腹血糖、HbA1c和胆固醇均显著降低。通过降低全身血糖水平,减少晶状体发生纤维变性和上皮肥大/增殖，SGLT2i抑制DC发生发展［9］。恩格列净可清除视网膜微循环中的过量葡萄糖，减少高糖毒性、氧化应激、轻度炎症，延缓微血管病变的进展［4］。DR早期表现为血管高灌注，引起血管损伤，导致内皮功能障碍和细胞外基质重塑。达格列净通过促进尿钠排泄显著降低血压，减少视网膜毛细血管的过度灌注，减少小动脉重构，对血管壁重塑起到保护作用［15］。研究发现，血脂水平越高，视网膜上形成的硬性渗出物越多，降脂剂可能有助于减少破坏性视网膜病变的发生率［16］。SGLT2i适度增加高密度脂蛋白C，降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的脂代谢效应可能改善视网膜的破坏，延缓DME的进展。
3.2 直接作用于炎性因子发挥抗炎作用
长期高血糖水平导致低级别炎症和多种炎症因子增加，参与毛细血管变性、周细胞丢失、神经变性，是治疗的重要靶点。DR期间VEGF水平失调，促进炎症和视网膜缺氧的发生，SGLT2i阻止VEGF蛋白表达的激活，减少VEGF的生成，同时可减少DR新生血管生成［17］。恩格列净通过减少M1极化巨噬细胞的积累，降低血浆肿瘤坏死因子（TNF）-α水平，减轻肥胖相关的慢性炎症［18］；通过抑制视网膜中异常支链氨基酸(BCAAs)的积累，下调TNF-α、白细胞介素(IL）-6、VEGF等炎症和血管生成因子；通过直接抑制巨噬细胞中环氧合酶(COX-2)、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、细胞因子和趋化因子信使RNA(mRNA)的表达而降低促炎细胞因子的产生［19］。同时，达格列净可抑制晚期糖基化终产物受体（RAGE）和超氧化物歧化酶2（SOD2）诱导的晶状体上皮细胞的上皮-间质转化,抑制DC进展［10］。另外，与SGLT2i在高耗氧心脏/肾脏中的有益作用相似，SGLT2i可以通过产生慢性低级别高酮血症来改善视网膜燃料代谢和减少缺氧，发挥酮类的抗炎和抗氧化应激作用［20］。
3.3 神经保护作用
糖尿病可通过多种机制扰乱神经元和神经胶质代谢，诱导神经退行性变。神经病变也参与了DR、青光眼等糖尿病相关性眼病的发生发展。交感神经系统（SNS）大量激活导致视网膜外层的神经损伤。SGLT2i可下调心脏和肾脏的SNS，通过减轻SNS的过度激活来减少视网膜外层神经纤维的损伤［21］。神经胶质瘤导致正常的神经胶质细胞功能丧失和视网膜神经元的丧失，SGLT2i通过抑制视网膜中胶质纤维酸蛋白（GFAP）的表达，抑制胶质细胞的激活和VEGF的过度表达，从而改善视网膜神经血管耦联［22］。SGLT2i通过上调神经营养因子水平和神经元基因表达起到神经保护作用。
3.4 视网膜血管的直接保护
非增殖性DR以周细胞丢失、微动脉瘤形成等视网膜微血管病变为特征，增殖性DR阶段的特征是新血管的生成。在青光眼中也可观察到视网膜的血管调节异常和微血管损伤。Herat等［23］首次发现达格列净通过增加有益生长因子成纤维细胞生长因子21（FGF21），减少1型糖尿病小鼠视网膜微血管病变。此外，达格列净可减少人视网膜微血管内皮细胞(HRMECs)内花生四烯酸的产生，通过ERK/1/2/cPLA2/AA/ROS通路在体内和体外均可减少视网膜细胞凋亡［3］。恩格列净可使微动脉瘤、新生血管簇、血管扭曲和血管渗漏减少［24］。
04 小结
长期高血糖水平，高血压，高血脂，糖尿病病程是糖尿病相关性眼病发生和发展的重要的危险因素，血糖和血压的最佳控制仍然是预防眼病发展和阻止眼病进展的基石。SGLT2i通过控制上述危险因素，影响糖尿病相关眼病发生和发展的许多病理生理过程，在糖尿病相关眼部并发症的早期预防和治疗方面显示出相当的治疗前景。目前针对SGLT2i对糖尿病眼部疾病的影响机制研究主要集中在动物实验水平，虽然表现出良好的治疗前景，但更需进一步的研究支持。毫无疑问，对SGLT2i作用机制的进一步了解将促进糖尿病相关眼病未来新型治疗方法的发展。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
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