肢端肥大症PitNETs的病理分型及其临床特征

     肢端肥大症，是一种因生长激素（growth hormone，GH）过量导致的内分泌疾病，严重危害患者的健康，多由分泌GH的垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）引起。临床表现为肢端肥大症的患者，其PitNETs的病理分型各不相同。了解肢端肥大症PitNETs不同病理分型各自的临床特征，有助于精准治疗和随访指导。本文综述了既往报道的所有临床表现为肢端肥大症的PitNETs病理分型以及其对应的病理和临床特征。

【关键词】肢端肥大症；垂体神经内分泌肿瘤；病理分型

前言

     肢端肥大症，是一种因生长激素（growth hormone，GH）过量导致的内分泌罕见病。GH作用于GH受体后，刺激下游的胰岛素样生长因子-1的分泌。过量分泌的GH与胰岛素样生长因子-1异常调节细胞生长和代谢，导致患者出现四肢和面部的特征性增大，并可诱发多系统、多脏器并发症。分泌GH的垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors，PitNETs）是导致肢端肥大症的主要原因［1］。垂体细胞从干细胞起源，通过谱系分化特异性转录因子，包括PIT-1、T-PIT及SF-1，最终分化为PIT-1、T-PIT、SF-1三大细胞谱系。功能性的PitNETs可分泌各类垂体前叶激素。GH、催乳素（prolactin）和促甲状腺素（Thyroid stimulating hormone，TSH）由PIT-1谱系PitNETs细胞分泌；卵泡刺激素、黄体生成素由SF-1谱系PitNETs细胞分泌；促肾上腺皮质激素由T-PIT谱系PitNETs细胞分泌。2022年第5 版世界卫生组织（WHO）垂体神经内分泌肿瘤的病理分型标准（the 5th edition who classification of endocrine and neuroendocrine tumours，ENDO5）对PitNETs进行了详细的分类［2］。肢端肥大症PitNETs具有多种病理分型。本文将针对既往报道的所有临床表现为肢端肥大症的PitNETs病理分型以及对应的病理和临床特征作一综述。

01 肢端肥大症PitNETs各病理分型的病理表现及临床特征

1.1  PIT-1谱系的PitNETs

     1.1.1  稀疏颗粒型GH细胞瘤  稀疏颗粒型GH细胞瘤（sparsely granulated somatotroph tumor，SGGH）的肿瘤细胞在电镜下可见核旁中间丝聚合体。在光镜下，肿瘤由弱嗜酸性或嫌色性的大细胞构成，胞质中可见苍白的球状结构，是角蛋白聚集所构成的纤维小体。免疫组化染色示转录因子PIT-1呈核表达阳性、PIT-1谱系下游的激素仅GH阳性，且GH表达通常为弱阳性、局灶性［2］。70%以上的肿瘤细胞核周的低分子量角蛋白表达呈点状阳性，并可被角蛋白抗体（如CAM 5.2、CK18和AE1/AE3）［3］所识别（图1）。与致密颗粒型GH细胞瘤（densely granulated somatotroph tumor，DGGH）相比，SGGH患者发病年龄低、肿瘤体积大、肿瘤侵袭性高、手术缓解率低、对生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligands，SRLs）的治疗不敏感［4］。但Swanson等［5］未发现SGGH和DGGH的发病年龄或术后生化缓解率存在显著差异；Kiseljak-Vassiliades等［6］未发现两亚型在侵袭性上的显著差异。有个别SGGH患者表现为无肢端肥大特征的巨型GH瘤，即临床诊断为肢端肥大症（高糖抑制试验中GH不能被抑制），但无显著的肢端肥大症体征［7］。SGGH在ENDO5中被列为高复发风险的病理亚型［1］，值得临床关注。

     1.1.2  DGGH  DGGH肿瘤细胞在电镜下可见大量、匀质的致密分泌颗粒，形态学上类似于正常GH细胞，光镜下由嗜酸性胞质的大细胞构成，转录因子PIT-1呈核阳性，GH呈弥漫性胞质阳性，理论上也表达α-亚基糖蛋白激素（简称α-亚基）。该类PitNET细胞核周的低分子量角蛋白呈核周弥漫强阳性（图2）［3］。该类肿瘤诊断年龄在50岁左右。肿瘤可表现为鞍内微腺瘤，也可表现为较大病灶［8］。相比于SGGH，DGGH具有更低的侵袭性和低的磁共振成像（MRI） T2加权强度［9］。且DGGH的SRLs治疗敏感性也更高［10］，这不仅因为DGGH的生长抑素受体2表达水平更高［5］，还和DGGH中α-亚基表达导致cAMP水平更高有关［11］。

     1.1.3  催乳素生长激素细胞瘤  催乳素生长激素细胞瘤（mammosomatotrophs adenomas，MSA）起源于一类同时产生GH和催乳素的正常垂体前叶细胞群。在患者妊娠和哺乳期间，这些细胞由GH细胞形态转化为催乳素细胞形态，并在哺乳期结束时恢复为GH细胞形态［12］。但该类肿瘤细胞的超微结构与GH细胞不同，在电镜下可见多形性分泌颗粒，并表现出错位的胞吐现象，这是催乳素的细胞分泌特征［13］。光镜下， MSA由强嗜酸性细胞组成，核表达PIT-1，理论上也表达雌激素受体α（estrogen receptor-α，ERα），胞质GH和α-亚基往往呈强阳性，在GH阳性的相同细胞区域中，催乳素表达也为阳性（图3）。MSA的临床特征与DGGH类似［14］。但不同的是，MSA有时可在早发性遗传性肢端肥大症患者中出现，且Carney综合征、McCuneAlbright综合征和X连锁肢端肥大症型巨人症的PitNETs病理分型往往是MSA［12］；除了GH升高外，由于MSA瘤体表达和分泌催乳素，因此患者可表现为高催乳素血症，从而导致闭经、泌乳、性欲减退等症状［14］。既往研究往往将GH、催乳素双阳性的PitNETs归为一类进行统计，因此针对MSA临床特征的统计性研究非常稀少。Lv等［15］将94例肢端肥大症患者的PitNETs分为纯GH细胞瘤、MSA细胞瘤和混合性生长激素-催乳素细胞瘤（mixed somatotrophs and lactotrophs adenomas，MSLA），其中纯GH细胞瘤共53例；MSA共28例；MSLA共13例，结果显示，MSA的肿瘤体积小、海绵窦侵袭率低、全切率高；而MSLA的瘤体偏大、合并高催乳素血症者比例高、术后生化缓解率较其余两组更低。药物治疗方面，在小鼠MSA细胞系GH3的体外研究中，Zhang等［16］观察到多巴胺受体激动剂卡麦角林和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司作为单一药物可抑制GH3细胞增殖和催乳素的分泌，且联合治疗在抑制催乳素分泌方面具有协同作用。然而，目前没有队列研究单独探讨该病理分型肢端肥大症患者的多巴胺受体激动剂或SRLs治疗敏感性与其他病理分型患者的区别。

     1.1.4  成熟的多激素PIT-1谱系肿瘤  成熟的多激素PIT-1谱系肿瘤（mature plurihormonal PIT-1-lineage tumor，mPIT-1）在光镜下由嗜酸性胞质的大细胞组成，PIT-1呈弥漫核阳性，PIT-1谱系下的激素均为阳性，其中GH和α-亚基的表达通常为弥漫胞质阳性，而催乳素、TSH可呈不同程度的阳性（图4）。理论上，该肿瘤伴随转录因子ERα和GATA3的核阳性表达，与催乳素、TSH相对应。病人除肢端肥大症外，还可能表现为高催乳素血症或高TSH血症［17］。临床上，相较于未成熟的PIT-1谱系肿瘤（immature PIT-1-lineage tumor，imPIT-1），mPIT-1出现血清激素异常升高的比例更高; mPIT-1患者发病较晚，且肿瘤体积较小、侵袭率更低。在组织病理学上，mPIT-1有丝分裂数较低且Ki-67指数较低［18］。然而，针对mPIT-1临床特征的研究较少，未来需要有更多研究探索该病理分型的临床病理学特征。

     1.1.5  imPIT-1  imPIT-1由未成熟细胞组成，细胞呈多边形或梭形上皮样，细胞核异质性大。所有细胞都表达PIT-1，GH、催乳素和TSH的表达通常是局灶/可变的，很少有强阳性表达（图5）。imPIT-1最初被归类为“沉默型3亚型”肿瘤，因为它们一开始被认为是沉默型促肾上腺皮质激素瘤的变体［19］。10%~20%的imPIT-1患者表现为肢端肥大症，并可伴随高催乳素血症和高TSH血症。该类肿瘤具有体积大、发病早、侵袭性和增殖性强［18］的特点，且imPIT-1在ENDO5中被列为高复发风险的病理亚型［1］，值得临床关注。

     1.1.6  嗜酸干细胞瘤  嗜酸干细胞瘤在肢端肥大症中罕见。该类肿瘤是GH细胞和催乳素细胞的常见前体。电镜下由单一形态的未成熟细胞构成，可见大量巨大的线粒体。在光镜下，肿瘤细胞具有嗜色性或轻度嗜酸性，胞质内含有丰富的颗粒状结构。该类肿瘤PIT-1阳性，主要表达催乳素，而GH通常为局灶阳性和（或）弱阳性［2］。

     临床上嗜酸干细胞瘤通常表现为侵袭性大腺瘤［20］，伴催乳素水平明显升高及GH水平轻度升高，因此，临床上该分型PitNETs患者高催乳素血症表现突出、肢端肥大症症状不明显，容易错过肢端肥大症的诊断，因此称为“逃亡性肢端肥大症”［21］。

     1.1.7  MSLA  MSLA细胞核表达PIT-1，由GH细胞群和催乳素细胞群分别构成［1］。光镜下，该类肿瘤由两组不同的细胞群构成，理论上苏木精-伊红当色形态不同，但往往难以区分。MSLA所有细胞核均表达PIT-1，连续切片染色可见两个不同的细胞区域分别呈GH及催乳素染色阳性（图6）。理论上仅催乳素阳性的细胞核同时表达ERα。针对MSLA在肢端肥大症中的分布比例及临床特征的报道较少。Lv等［15］报道，相比于MSA和纯GH瘤，MSLA

     患者的瘤体更大、海绵窦侵袭率更高、术后生化缓解率更低，这可能归因于MSLA中的SGGH成分。和MSA一样，MSLA同样表达催乳素，因此，MSLA也可表现为高催乳素血症。由于MSLA表达多巴胺受体，因此多巴胺受体激动剂可辅助治疗MSLA合并高催乳素血症的患者［22］。

1.2  非PIT-1谱系的PitNETs

     1.2.1  多激素瘤  多激素瘤（plurihormonal tumor，PH）由一群单一形态的PitNETs细胞构成，肿瘤表达≥2种谱系转录因子，谱系下激素可呈现不同程度的阳性，甚至阴性（图7）。在ENDO5中被归为“无确切细胞谱系的肿瘤”［2］。在临床表现为肢端肥大症的PH中，最常见的是PIT-1合并SF-1表达阳性的PitNETs［23］。Mihajlovic＇等［24］回顾性分析了721例PitNET患者，其中11例为PH。所有肿瘤均为PIT-1合并SF-1的PH，且临床表现均为肢端肥大症。其临床表现和DGGH更类似，具有肿瘤体积较小、SRLs敏感性更高的特点。Dottermusch等［25］在270例表达GH的PitNETs中发现与共表达PIT-1/SF-1的PH相比，DGGH对SRLs治疗的反应更佳；而DGGH和跨PIT-1/SF-1谱系的PH均比SGGH侵袭性小。

     目前共报道21例PIT-1合并T-PIT谱系的PH。其中，2例表现为库欣病而无肢端肥大症，5例同时患有肢端肥大症和库欣病，11例仅表现为肢端肥大症，3例患有垂体卒中［26］。

此外，Lenders等［27］和Hong等［28］各报道1例同时表达3种转录因子的肢端肥大症PitNETs。在这两个报道中，患者均仅表现为肢端肥大症，而不表现为库欣综合征或高促性腺激素血症。

     1.2.2  无具体病理分类的特殊PitNETs  根据既往报道，一些特殊的肢端肥大症PitNETs存在临床表现与病理表现不一致的现象。Schroeder等［29］曾在126例肢端肥大症患者中发现了5例不表达GH的PitNETs，且重新进行GH染色后仍未显示GH阳性。最近，Hong等［28］在228例PIT-1阳性的PitNETs中进行了PitNETs所有转录因子和激素的染色，发现了10例PIT-1阳性但PIT-1谱系激素均阴性的患者，其中3例为肢端肥大症患者。该研究也在7例病理表现为催乳素瘤的PitNETs患者中发现其临床表现为肢端肥大症。