文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年7月第44卷第4期
摘要
术后放射治疗可使60%~70%的肢端肥大症患者达到生化缓解，但起效缓慢，从治疗起效到生化缓解需要27.5~43.0个月的时间。立体定向放射治疗是目前常用的放疗类型，该疗法采用精准且高剂量的电离辐射照射生长激素腺瘤，相比普通放疗，可以使患者更快地达到生化缓解。由于放疗的起效时间比较长，为更好的控制生化水平，有临床指南推荐接受放疗的患者在放疗前接受生长抑素类似物治疗，并在放疗后使用生长抑素类似物作为过渡治疗。但目前对于围放疗期使用生长抑素类似物对肢端肥大症患者的生化缓解是否有影响存在争议，需要进一步探索，并确认围放疗期是否需要使用生长抑素类似物治疗以及使用的时间窗。
【关键词】肢端肥大症；生长激素腺瘤；生长抑素类似物；立体定向放射治疗
前言
肢端肥大症是一种罕见的内分泌疾病，95%以上是由分泌过多生长激素（GH）的垂体腺瘤引起［1-2］。手术是目前首选的治疗方式，但只有50%~60%的患者可通过手术治疗达到生化缓解，对于未达到生化缓解的患者需要额外的治疗，比如放射治疗［3-6］。传统放疗总共需要应用40~50 Gy多次照射肿瘤，治疗后几年至十几年后才达到生化缓解标准［3-6］。立体定向放射治疗（如伽马刀、立体定向放疗）是一次性应用20~90 Gy照射肿瘤，起效的时间更快，但平均2~3年才达到生化缓解［7-9］。这种情况下，有些指南推荐在放疗起效前加上药物治疗，比如生长抑素类似物（SSA）［3］。影响放射治疗生化缓解的因素包括年龄［9］、性别［10-11］、伽马刀治疗前GH和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平［7,9-16］、伽马刀周围和中心剂量［7,12］、肿瘤侵袭性［11］、围放疗期使用SSA［12 -13,16-20］。对于围放疗期使用SSA是否对缩短放疗的起效时间和达到缓解时间有好处，既往研究存在争议：有些研究认为使用SSA会影响放疗疗效［12-13,17-19］，但也有研究认为使用SSA对放疗疗效没有影响［11,14-15,21-23］和使用SSA对放疗具有协同效应［16,20］。
本综述的目的是整理国内外目前对围放疗期使用SSA是否影响GH腺瘤的生化缓解率的进展。所有的文献按照2010年的缓解标准来进行对比［1-6］。
1 SSA对垂体GH腺瘤放疗具有放射保护作用
既往研究中，有5项研究得出围放疗期使用SSA导致GH腺瘤立体定向放射治疗后生化缓解率降低（表1）：包括4项单中心研究［13,17-19］和1项多中心研究［12］。5项研究中3项来自北美洲（美国）［12-13,18］，1项来自亚洲（日本）［17］，另外一项来自欧洲（瑞士）［19］。按照发表时间分析这些文章会发现：3篇文章是2010年前发表的［13,18-19］，2篇是2010年后发表的［12-13,17］。所有文章当中用到的SSA包括奥曲肽和兰瑞肽。
5项研究中，Ding等纳入病例数最多，共纳入371例，其中35.6%（132/371）围放疗期使用SSA，56.1%（74/132）围放疗期停用了SSA药物治疗。缓解标准为IGF-1是否在与性别、年龄匹配的正常值范围内，这批患者生化缓解率是54%（199/371）。采用2010年缓解标准，在不用药的情况下，随机GH<1 ng/ml，缓解率是44%（164/371）。此研究未直接比较围伽马刀治疗期用药组和未用药组的放疗后缓解率，但是通过单因素和多因素Cox回归分析，结果提示，伽马刀治疗之前暂时停药的患者达到生化缓解的可能性是维持药物治疗组的2.7倍。
Pollock等［13］和Jagannathan等［18］在2010年前针对美国肢端肥大症患者进行了两项单中心研究，分别纳入患者46例和95例，缓解标准为空腹GH<2 ng/ml和IGF-1在性别、年龄匹配的正常值范围内且不再用药的总体缓解率为分别为63%和48%。Pollock等［13］的研究中，59%（27/46）的患者围放疗期至少1个月内没有使用SSA，41%（19/46）的患者围放疗期使用SSA，两组患者放疗8年后的缓解率分别为86%和29%（HR 4.2，95% CI: 1.4~13.2，P=0.01）。而Jagannathan等［18］的研究中，28%（27/95）的患者围放疗期使用SSA，72%（68/95）的患者围放疗期未使用SSA，每组放疗后生化缓解率分别为37%和59%（P<0.05)。
Landolt等［19］和Iwai等［17］也进行了类似研究，但纳入人数较少，分别是31例和26例。欧洲团队2010年前发表的文章采用空腹GH<5 ng/ml和IGF-1在性别、年龄匹配的正常值范围缓解标准，总体缓解率是45%［19］。Landolt等［19］的研究中，71%（22/31）的患者围放疗期未使用SSA，29%（9/31）的患者围放疗期使用SSA，两组患者放疗3年的后缓解率分别为59.1%和11.1%（P=0.042）。日本团队2010年后发表的研究采用的缓解标准是在用药的条件下GH谷值<1 ng/ml且IGF-1处于正常值范围内，该研究总体缓解率是36%［17］。Iwai等［17］的研究中，19/26（73%）的肢端肥大症患者围放疗期未使用SSA，7/26（27%）的患者围放疗期使用SSA，两组患者放疗3年后的缓解率分别为64.3%和8.30%（P<0.05)。
此外， 在已发表的文献中，关于围伽马刀治疗期是否需停用SSA治疗存在争议。Ding等［12］建议在放疗前 1.5~2.0 个月暂停药物治疗，放疗1.0~2.0 个月后恢复。Landolt等［19］建议在伽马刀治疗前4个月停止奥曲肽治疗。Pollock等［13］指出，在放疗前1个月停止药物治疗可显著诱导生化缓解。Jagannathan等［18］建议伽马刀治疗前2周停止SSA治疗，1.5个月后恢复。Iwai等［17］支持伽马刀治疗前2 个月停用SSA。
多个研究提示围放疗期使用药物组比不用药物组缓解率更低。这提示SSA对GH 腺瘤可能具有射线保护作用。这些研究的作者认为GH腺瘤患者进行伽马刀治疗前需在不同围放疗期停用SSA（表1）。
2 SSA对垂体GH腺瘤放疗的疗效没有影响
既往共有6个研究提示围放疗期使用SSA对GH腺瘤立体定向放射治疗后生化缓解没有影响。其中包括3项单中心研究［14-15,23］和3项多中心研究［11,21-22］（表2）。4项研究来自欧洲（意大利、法国、西班牙）［15,21-23］，1项研究来自北美洲（美国）［14］，1项研究来自亚洲（韩国）［11］。按照发表时间分析这些文章会发现：3篇文章是2010年前发表的［15,21-22］，3篇是2010年后发表的［11,14,23］。
在来自欧洲的研究中，样本量最大（n=96）的研究是Losa等在2010年以后发表的单中心研究，该研究采用的生化缓解标准是GH谷值<2.5 ng/ml且IGF-1在正常值范围内。该研究观察到的总体缓解率是55.2%。Losa等的研究中，围伽马刀治疗期用药组和未用药组的放疗后缓解率没有直接进行比较，但是单因素和多因素Cox回归分析结果提示，围伽马刀治疗期使用IGF-1降低药物不影响术后生化缓解（P=0.36）。
其他3个来自欧洲的研究均发表于2010年前，样本量为30~82例，研究采用的生化缓解标准是不在用药的条件下，GH谷值<2.0 ng/ml或者2.5 ng/ml且IGF-1在正常值范围内，总体缓解率17%~50%。这3个研究中，围放疗期使用SSA的缓解率是19.0%~45.5%，而围放疗期未使用SSA的缓解率是15.0%~50.0%。
2010年后，美国和韩国的研究团队分别在40例和138例患者中进行了类似研究。关于总体缓解率，美国的研究团队采用的是GH谷值<1 ng/ml且IGF-1在正常值范围内，缓解率是47.5%；而韩国团队采用的缓解标准是GH谷值<2.5 ng/ml且IGF-1在正常值范围内，研究观察到的总体缓解率是58%。Liu等［14］和Kong等［11］对围伽马刀治疗期用药组和未用药组的放疗后的缓解率没有直接进行比较，但是单因素和多因素Cox回归分析结果提示，围伽马刀治疗期使用IGF-1降低药物不影响缓解（分别为P=0.142和P=0.737）。
部分研究的结果提示围放疗期使用或不使用SSA患者的生化缓解率没有任何显著差异。即他们认为围放射治疗期使用SSA对GH肿瘤放疗敏感性没有影响。
3 SSA对垂体GH腺瘤具有协同效应
既往研究中，有两篇研究提示围放疗期使用SSA可提高GH腺瘤立体定向放射治疗后的生化缓解率（表3）：两项均为单中心研究且均来自欧洲（挪威和法国）［16,20］。1篇文章发表于2010年前［16］，另1篇在2010年后发表［20］。
2010年前发表的文章纳入人数为61例，2010年后发表的文章纳入人数为42例，总体缓解率的判断标准为IGF-1是否处在年龄、性别匹配的正常值范围内。两个研究观察到缓解率分别是52%与57%。虽然这两篇文章没有直接设置围放疗期停用SSA组，也没有进行预测缓解因素的回归分析，但是研究发现围放疗期用药会导致更快的放疗后GH和IGF-1下降，所以这两位作者认为围放射治疗期使用SSA对放疗疗效具有协同效应，因为用药组会提高放疗后的缓解率。
4 各研究间患者基线特征和其他影响因素
上述研究得出不同的结论是否是受到患者基线特征的差异影响，进一步对比各研究中患者的基线特征，Attanasio等［22］的研究中用药组和未用药组两组患者的年龄、性别、伽马刀治疗前的GH和IGF-1水平、随访时间没有差异，Landolt等［19］的研究中两组患者在年龄、性别、伽马刀治疗前的GH和IGF-1水平以及伽马刀剂量上都没有显著差异，Iwai等［17］ 统计了两组患者在伽马刀治疗前的GH和IGF-1水平，差异没有统计学意义。上述研究之间纳入患者的年龄和伽马刀剂量都非常接近，因此患者的基线状况以及伽马刀剂量不是导致上述争议的主要因素。
在上述研究中，围放疗期使用SSA治疗的方案差异较大：部分研究没有详细记录SSA的剂量、用药次数。而且各研究中对围放疗期的用药和放疗的时间间隔定义大相径庭，从2周到4个月不等。上述研究都是回顾性观察性研究，纳入病例数较少，没有条件做混杂因素的校正，对用药情况做进一步亚组分析，得出的结论循证学证据级别不高。目前仍需要后续开展高质量的多中心、大样本、前瞻性研究来明确围放疗期使用SSA对放疗疗效的影响。
5 总结与展望
综上所述，目前对于围放疗期使用SSA对放疗疗效的影响，不同研究得出了不同的结论，没有统一的定论。其中主要的影响因素为患者的地域分布、文章的发表时间、缓解标准、研究纳入患者数、随访时间等。
SSA如何影响放射治疗的作用机制目前仍不清楚。部分研究将这种作用归因于奥曲肽能够降低腺瘤细胞的代谢活性［19］；也有研究者发现，SSA所携带的二硫键在细胞内分解成游离硫醇，可清除由电离辐射释放的自由基［13］。此外，SSA可能会通过改变细胞周期减少辐射造成的DNA损伤，从而使肿瘤细胞脱敏［18-19］。但目前仍缺乏相应的基础研究证据。
总结而言，美国研究团队的研究普遍认为围放疗期需要停用SSA，但是更多的欧洲研究团队认为不需要围放疗期停用SSA，因为他们认为围放疗期使用药物对放疗的疗效没有影响，甚至有协同作用。2010年后发表的文章采纳的缓解标准比2010年前发表的文章更严格，所以这些结果更有现实价值［24］。本综述想要强调统一的缓解标准的重要性，这样有利于对数据进行更直接的比较，并指导肢端肥大症的围放疗期治疗决策，提高肢端肥大症患者的治疗疗效。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
本期公众号责编：高倩
本期公众号校对：王连弟
本期公众号审核：李竹
END
欢迎关注
国际内分泌代谢杂志微信公众平台
