遗传性高胆固醇血症的福音来了
文摘
健康
2024-12-13 18:01
天津
纯合子家族性高胆固醇血症（ HoFH ）是一种极其罕见且危及生命的遗传性疾病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇（ LDL - C ）水平显著升高，如果未经治疗，通常会在生命的前20年发展为动脉粥样硬化性心血管疾病（ ASCVD )。本病例报道了一名17岁的男孩因复合杂合子 LDLR致病变异被诊断为严重的 HoFH，前期使用他汀类药物、依折麦布以及每两周一次的 LDL 血浆置换术，但总体上对 LDL - C 水平的影响很小，16岁时他开始使用每四周静脉注射一次依维卡单抗作为治疗的，且LDL 血浆置换术的频率从每两周一次减少到每月一次，12个月后， LDL - C 水平从8.75mmol/ L (338.4 mg / dL 下降到4.08 mmol / L (157.8mg/ dL )。依维卡单抗是一种针对血管生成素样蛋白3的单克隆抗体，通过一种新型的不依赖于 LDL 受体的机制降低 LDL - C 水平，并在美国被美国食品药品监督管理局（ US FDA )批准用于 HoFH 的治疗。
家族史：他在2岁时在巴基斯坦因父母均有 HeFH （杂合子家族性高胆固醇血症）的家族史而被初步筛查出 HoFH 。 基于极端的血浆脂质谱，他被临床诊断为 HoFH 。当时，他没有症状，也没有任何体征，即没有黄瘤，同时也没有 ASCVD 。该患者在安大略省伦敦市的罗伯茨研究所进行的基因分析确认了临床诊断，并揭示了两种不同的致病 LDLR 变异的复合杂合性：一种来自母亲的无义变异（ p . W -16F>207X)，一种来自父亲的受体缺陷变异( p .G375S)（图1)。其父母和弟弟的基因分析证实，他们各自患有 HeFH ，具有相应的单拷贝 LDLR 变异。![]()
图1
该患者诊断后，每日服用20毫克瑞舒伐他汀和每日10毫克依折麦布，并进行每两周一次的血浆置换以及生活方式管理，这些治疗措施使血脂水平有适度改善。但数年的两周一次的血浆置换导致他对多种血液制品和血浆输注产生了高度敏感（100％面板反应性抗体）和白蛋白过敏，需要预先使用苯海拉明治疗。9岁时他改用每两周一次的 LDL 血浆置换，这样使他有更好的耐受性和更高的高密度脂蛋白胆固醇（ HDL - C ）水平，然而LDL - C 水平没有变化（表1)。12岁时，他尝试了每四周皮下注射一次的依伏库单抗，但只有大约3％的 LDL - C 降低（表1)，在6个月后停止使用。2021年，该患者16岁时每四周静脉注射一次依伐卡姆，他的剂量为每公斤体重15毫克，LDL 血浆置换频率保持为每两周一次， 3个月后，由于血脂降低效果显著（表1)，LDL 血浆置换频率降低到每月一次。![]()
表1
16岁时他开始使用每四周静脉注射一次依维卡单抗作为治疗的，且LDL 血浆置换术的频率从每两周一次减少到每月一次，12个月后， LDL - C 水平从8.75mmol/ L (338.4 mg / dL 下降到4.08 mmol / L (157.8mg/ dL ) （见表1和图2），提高了生活质量，且没有报告任何不良事件。![]()
图2
依维纳库单抗是一种完全人源化的单克隆抗体，通过非 LDL 受体依赖机制降低 LDL - C 水平，抑制ANGPTL3，这是一种由肝脏分泌的在脂质代谢中起关键作用的蛋白质，ANGPTL3通常会抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，这些酶促进极低密度脂蛋白的处理和清除，这是在 LDL 颗粒形成之前的上游过程（图3)。![]()
图3
据报道一名HoFH患者在开始使用 evinacumab 之前，出现了严重的动脉粥样硬化并发症，需要进行冠状动脉旁路移植手术和 Bentall 手术（主动脉根部和瓣膜置换），34岁时他开始使用 evinacumab ，在17个月的治疗后， LDL - C 水平降低了33.7%，血浆置换频率减少，生活质量改善且无不良事件。 另外一项针对 HoFH 患者的3期随机、安慰剂对照试验显示，在使用依维纳库单抗治疗24周后， LDL - C 水平降低了47%，且耐受性通常良好。这些病例表明，依维纳库单抗作为治疗 HoFH这种难以治疗且可能危及生命的疾病显示出巨大的潜力。 1 高 FH 是一种极其罕见且危及生命的疾病，其特征是极高的 LDL - C 水平，如果未经治疗，可能导致早发性 ASCVD 。 2 标准的降脂疗法在HoFH这类患者中仅适度有效降低血脂水平，治疗的主要手段是连续血浆置换。 3 Evinacumab ，一种ANGPTL3抑制剂，是美国批准用于 HoFH 的新型疗法，但在加拿大仅通过临床试验或同情使用计划提供。
