文章来源：《国际内分泌代谢杂志》2024年5月第44卷第3期
前言
卵睾型性发育异常（ovo-testicular disorders of sex development，OT-DSD）是指同一个体内具有卵巢和睾丸两种性腺组织，且两种性腺都有一定程度功能［1］。发病率相对较低，约为新生儿的1/10万［2］，占所有DSD病例的3%~10%［3-5］。本文报道1例染色体核型为罕见46,XX/47,XXY OT-DSD的儿童患者多学科诊治经过。
01 病例介绍
患者，15岁，社会性别女性，因“外生殖器模糊15年”多次就诊南方医科大学南方医院。患者母亲孕期平顺，否认雄激素及其他药物服用史，出生时家人发现其外生殖器性别模糊，有类阴茎、阴囊结构及尿道下裂，查染色体核型为46,XX，未行诊治，按女孩抚养。10岁时出现乳房发育，类阴茎、阴囊结构生长。患者父母非近亲结婚，发育无异常。有1姐1妹1弟，发育均无异常。家族中无已婚未育及生殖器畸形者。
2018年患者11岁时来到南方医科大学南方医院，查体：身高150 cm，体重50 kg，体重指数22.2 kg/m2。上部量76 cm，下部量74 cm，指尖距150 cm。女童面容，无喉结、胡须，全身皮肤细腻，无多毛。双侧乳房发育，Tanner Ⅲ期，会阴部少许阴毛生长，阴蒂肥大似阴茎，牵长4.0 cm，直径1.5 cm，尿道下裂，见尿道口，未见阴道口。双侧阴唇类阴囊样结构，右侧可触及睾丸样组织，质地柔软，大小约2.0 cm×3.0 cm，左侧未触及睾丸，外生殖器男性化分级Prader Ⅱ级（图1A、1B）。实验室检查：卵泡刺激素（FSH）1.09 U/L（滤泡期3.50～12.50 U/L），黄体生成素（LH）2.58 U/L（滤泡期2.40～12.60 U/L），雌二醇（E2）178.4 pg/ml（滤泡期12.40～233.00 ng/ml），孕酮0.225 ng/ml（滤泡期0.000～0.890 ng/ml），睾酮0.840 ng/ml（0.025～0.481 ng/ml），泌乳素（PRL）20.11 ng/ml（4.79～23.30 ng/ml）。8 am皮质醇（COR）14.93 μg/dl（5.27～22.45 μg/dl），8 am促肾上腺皮质激素（ACTH）58.37 pg/ml（7.20～63.30 pg/ml），促甲状腺激素（TSH）1.81 μIU/ml（0.51～4.94 μIU/ml），甲状腺素（T4）6.5 μg/dl（4.50～10.90 μg/dl），三碘甲状原氨酸（T3）1.26 μg/dl（0.60～1.81 μg/dl），硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）0.63 μmol/L（0.92～9.99 μmol/L），17羟孕酮（17-OHP）1.42 ng/ml（<2.32 ng/ml），抗苗勒管激素（AMH）15.59 ng/ml（2.80～6.30 ng/ml），抑制素B（INHB）36.01 pg/ml（11.00～111.00 pg/ml）。行人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验，用药前睾酮0.09 ng/ml，用药后第3天睾酮3.16 ng/ml。行盆腔增强磁共振成像（MRI）检查，可见子宫、前列腺、阴茎海绵体、右侧睾丸及左侧卵巢或精囊腺样结构并存，考虑两性畸形。性别发育障碍相关基因检测（测序+多重连接依赖式探针扩增技术）提示患者携带Y染色体性别决定区（SRY）基因，未检测到性别发育障碍相关基因的致病变异。初步诊断为46,XX DSD（SRY+）；OT-DSD。
2019年患者12岁再次来南方医科大学南方医院就诊，行右侧阴囊性腺组织活检，符合青春期前睾丸组织。经内分泌科、泌尿外科、产前和遗传病诊断中心、心理科多学科讨论，进一步完善外周血荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测提示：受检者XX染色体，SRY信号阳性占5.7%；XX染色体，SRY信号阴性占94.3%（图2B、2C）。静脉血、皮肤和睾丸组织染色体微阵列分析（chromosome microarray analysis，CMA）结果示：受检者核型为XX与XXY嵌合型，XXY型嵌合比例在静脉血约为10%，皮肤为25%，睾丸组织为25%。患者及家长均希望继续按女性社会性别抚养，故行右侧睾丸切除术，术后病理见卵巢及睾丸组织（图3）。修正诊断为46,XX/47,XXY OT-DSD。2020年患者13岁时出现周期性月经来潮，5～6 d/30～60 d。
2022年8月患者15岁时，为行外生殖器整形术再次来到南方医科大学南方医院。查体：身高162 cm，体重73 kg，体重指数27.8 kg/m2。上部量81 cm，下部量81 cm，指尖距162 cm。女性面容，无喉结、胡须，全身皮肤细腻，无多毛。双侧乳房发育，Tanner Ⅳ期，会阴部可见阴毛生长，阴蒂肥大似阴茎，牵长4.0 cm，直径1.5 cm，尿道下裂，可见尿道口，未见阴道口。双侧阴唇类阴囊样结构，右侧卵睾切除术后，左侧未触及睾丸。外生殖器男性化分级Prader Ⅱ级（图1C）。实验室检查：FSH 6.75 U/L，LH 8.38 U/L，E2 41.3 pg/ml，孕酮<0.05 ng/ml，睾酮 0.25 ng/ml，PRL 10.5 ng/ml，AMH 2.83 ng/ml。再次行HCG兴奋试验，用药前睾酮0.25 ng/ml，用药后第3 d睾酮0.48 ng/ml。泌尿外科行膀胱镜检查，见阴道开口位于尿道外口下端约2.5 cm处，阴道通畅，可见宫颈口。患者手术意愿强烈，排除手术禁忌后行阴道扩大成形术+阴蒂部分切除术+阴蒂保留血管神经复位术+小阴唇重建术+尿道外口成形术，术后恢复良好（图1D）。目前在内分泌科跟踪随访，患者整个就诊及诊治过程见图4。
02 讨论
DSD是染色体性别、性腺性别以及表型性别不一致的一大类遗传异质性疾病的总称。国际上普遍按照染色体核型将DSD分为3大类：（1）性染色体异常DSD。（2）46,XY DSD。（3）46,XX DSD。进一步再根据性腺发育异常和性激素量与功能异常细分类［1］。本例患者社会性别为女性，最初染色体核型分析为46,XX，但外生殖器性别模糊，AMH、睾酮高于同龄正常女性，对HCG兴奋试验有反应，这些均提示体内有睾丸功能存在；影像学检查也提示同时存在卵巢、子宫及睾丸样组织，故初步诊断为46,XX OT-DSD。OT-DSD染色体核型包括：46,XX、46,XY和46,XX/46,XY或其他嵌合体。46,XX是最常见的核型，约占85%。睾丸发育需要有Y染色体，但OT- DSD可以没有Y染色体而有睾丸，在46,XX病例中，睾丸分化可能是由于SRY基因易位或突变。文献报道FGF9、Sox9、Sox3、NR5A1等与性分化相关的基因突变［6-9］，已被证实参与46,XX OT-DSD的发生。
本例患者外周血基因检测发现有SRY基因，无其他相关基因突变，需进一步确认是SRY基因易位到X染色体上，还是存在Y染色体的嵌合型。经过FISH和CMA检测，发现患者染色体实际上为46,XX（75%～90%）/47,XXY（10%～25%）嵌合体。目前，临床上常用FISH、CMA和拷贝数变异测序（copy number variation sequencing, CNV-seq）检测染色体拷贝数变异导致的DSD。有文献报道，CNV-seq技术可以检测低至10%的染色体非整倍体嵌合［10］，而CMA技术对<30%的嵌合体无法进行准确分析［11］。但本例患者通过静脉血、皮肤和睾丸组织CMA检测到XXY型的嵌合比例分别约为10%，25%，25%。考虑患者性别认定为女性，睾丸无生精功能且有恶变风险，遂行右侧睾丸切除术，术后病理见卵巢及睾丸组织（卵睾）。故明确诊断为46，XX/47，XXY OT-DSD。
染色体核型为46,XX/47,XXY 的OT-DSD临床病例报道较少。到目前为止，中国仅有5例报道［12-16］（表1）。大部分按男性抚养（4/5），至青春期全部患者均有不同程度乳房发育，部分患者有月经来潮或误认为 “血尿”。全部患者均有子宫，其中有2例报告位于阴囊（卵巢侧），为单角子宫。有3例患者性腺为卵巢-睾丸型（分侧型）；1例患者为卵巢-卵睾型（单侧型）；1例患者为睾丸-卵睾型（单侧型）。有1例患者被描述曾出现严重心理疾患，后来将社会性别转换为女性。本例患者内生殖器一侧位于右侧阴囊，确定为卵睾；另一侧位于左侧腹腔，推测为卵巢。考虑性腺为卵睾，分泌AMH不足以抑制副中肾管发育，因此患者有形态正常的子宫、宫颈及阴道上段。有学者将46,XX/47,XXY OT-DSD归为克氏综合征（klinefelter syndrome）的罕见类型［17］，但大多数克氏综合征无子宫、卵巢或卵睾，性激素表现为高促性腺激素、低雄激素，而本型的临床特征为外生殖器模糊难辨，同时存在睾丸、卵巢或卵睾，更符合OT- DSD的表现。
OT-DSD常常需要多学科协作治疗（multi-disciplinary treatment，MDT），包括内分泌科、泌尿外科、整形外科、妇产科、儿科及心理科等。手术治疗通过切除与社会性别相反的性腺而保留与社会性别相同的性腺，保持与社会性别一致的外观，减少性腺出现肿瘤的风险。文献报道，OT-DSD患者发生性腺肿瘤的风险为2.6%～4.6%［18］，随着年龄增加风险会进一步增加，因此，积极切除卵睾/隐睾尤为重要。本例患者经内分泌科、泌尿外科、产前和遗传病诊断中心及心理科MDT，明确分子诊断，根据患者性别决定，在泌尿外科进行了右侧卵睾切除。术后在内分泌科查睾酮明显下降，行HCG兴奋试验无反应，提示无睾丸间质细胞功能。遂患者进一步做了外生殖器整形术，术后恢复良好，无并发症出现。患者左侧盆腔性腺由于没有探查和活检，不能明确是否为卵巢，但从影像和功能判断卵巢可能性大，仍需随访观察。虽然多数OT-DSD患者都不孕/不育，但也有报道按女性抚养成功妊娠的患者［19］，因为其卵巢组织是有功能的。本例患者经过手术切除和整形，保留女性内、外生殖器，月经能正常来潮（通知患者完成排卵监测），术后AMH恢复正常女性水平（卵巢储备功能可），已具备生育条件。未来有机会通过第三代试管婴儿胚胎植入前遗传学筛查（preimplantation genetic screening，PGS）/胚胎植入前遗传学诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）技术实现健康生育。目前在内分泌科跟踪随访。
本病例为临床罕见的OT-DSD类型。通过MDT发现患者染色体核型实为46,XX/47,XXY嵌合，右侧阴囊性腺为卵睾，评估患者按女性抚养最为适合，切除相反性别性腺（卵睾），并行相应整形手术。诊治过程体现了组织学、细胞分子技术及多学科协作的重要性，诊治结果促进了患者健康及生育收益最大化。值得注意的是在初步诊断时忽略了可能存在染色体数目异常（非整倍体与嵌合）。另外，患者左侧盆腔性腺未行探查活检，以及术后的生殖健康问题，仍需长期随访观察。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 略
END
欢迎关注
国际内分泌代谢杂志微信公众平台
