过渡金属催化的交叉偶联反应是创制医药、农药及材料等功能分子必不可少的工具之一。最近的调查表明，在药物生产中用于生成C–C键的有机合成反应大约超过60%是由过渡金属催化的交叉偶联反应完成。由于前手性的sp3杂化的烷基碳中心广泛存在于药物、精细化学品及天然产物的结构中，发展有效的合成策略构筑此类三维的烷基碳中心具有重要研究意义 (图1a)。生成前手性的烷基碳中心的合成方法主要包括两组分之间的交叉偶联、对不饱和键的加成及烷基重氮化合物的转化等反应。这其中，烷基重氮化合物通过脱氮生成Fischer型金属卡宾中间体、进一步发生催化转化是构筑前手性的脂肪族碳中心的重要手段。在金属卡宾中间体的催化转化领域，我国的周其林院士、王剑波教授等科研工作者做出了突出的贡献。由于部分烷基重氮化合物难以制备、且多数烷基重氮化合物的稳定性较差，在原料合成后需立即使用才能获得较高的收率。以工业易得、稳定的大宗化学品为金属卡宾前体、探索其催化转化的方法应用于构筑三维的烷基碳中心具有重要合成意义。醚类化合物是一类储量丰富、易于从工业生产和生物质转化中获得的基础化学品。同时，结构多样的醚包括四氢呋喃和四氢吡喃是众多天然活性分子及药物的核心结构单元。目前已有众多的合成策略可将醚类化合物的α-C–H键进行催化转化。作者考虑能否通过过渡金属催化将醚的α-Csp3–H和Csp3–O键同时断裂，通过原位生成的Fischer型金属卡宾中间体与另两类底物之间的三组分反应，实现醚的双重交叉偶联 (图1b)。该方法可以通过键合两个不同的官能团来快速构建sp3杂化的烷基碳中心。图1. 过渡金属催化前手性的sp3杂化的烷基碳中心作者发现环状单氨基卡宾负载的铬配合物在芳基格氏试剂及碘苯的作用下，可催化断裂醚类化合物的α-Csp3–H和Csp3–O键，原位生成铬-卡宾中间体，进而与芳基格氏试剂和氯代硅烷发生三组分偶联 (图1b)。这一环状单氨基卡宾-铬催化体系有效地延缓了芳基格氏试剂与氯代硅烷之间的副反应，建立了制备含羟基侧链的芳基硅基化衍生物的合成新方法。该研究结果于近期发表于《自然·通讯》(Nature Communications DOI: org/10.1038/s41467-024-50675-5)，四川大学化学学院曾小明教授是论文的通讯作者，博士研究生凡飞和彭勇为论文的共同第一作者。作者首先以2-甲基四氢呋喃、氯代硅烷和苯基格氏试剂为原料、碘苯为添加剂，调查了金属催化剂对反应的影响 (表1)。研究发现在无金属催化剂存在的条件下，反应生成了大量的格氏试剂与氯化硅烷偶联的副产物。以氯化镍、氯化亚铁、氯化钴及氯化铜为催化剂，基于2-甲基四氢呋喃开环的三组分偶联反应几乎不能进行，生成大量的副产物。值得注意的是，当以三氯化铬为催化剂前体时，以68%的收率生成相应的三组分偶联产物。当以大位阻的环状单氨基卡宾-亚胺负载的铬配合物为催化剂时，格氏试剂与氯化硅烷偶联的副反应被极大地延缓了，以82%的收率生成相应的三组分交叉偶联产物。以环状单氨基卡宾负载的铬配合物为催化剂前体，作者进一步以四氢呋喃为底物，探索了该芳基硅化反应氯代硅烷和格氏试剂的底物范围。可能由于位阻的影响，相对于位阻较大的二级取代烷基取代的氯代硅烷而言，一级烷基取代的氯代硅烷参与反应通常给出较高的反应收率 (图2)。同时，芳基/噻吩取代或带有稠环结构的芳基格氏试剂可与四氢呋喃和氯代硅烷发生三组分交叉偶联反应，以较高的收率生成含羟基侧链的芳基硅基化产物。在此催化体系中，三氟甲基、三氟甲氧基、硅基醚、胺基及硫甲基均可兼容。作者进一步考察了烷基醚的底物范围。研究发现当以四氢呋喃为底物时，以81%的收率得到开环的偕碳芳基硅化产物；且反应适用于六元氧杂环如四氢吡喃的双重交叉偶联转化 (表2)。当底物由环状醚变换到开链的烷基醚时，双重交叉偶联反应依然可以实现。当以苄基甲基醚为原料时，反应优先在苄基位发生双重交叉偶联反应。当以氘代四氢呋喃为烷基醚底物时，作者发现其也可发生α-Csp3–D和Csp3–O键的双重交叉偶联反应，且并没有底物的D/H交换发生 (图3a)。利用该方法，可制备侧链含全氘的烷基硅衍生物。图3. 以氘代四氢呋喃为原料合成侧链含氘取代的烷基硅衍生物，克级反应与转化应用研究值得注意的是，该铬催化合成策略可放大至克级规模，对反应的收率并没有太大的影响 (图3b)。同时，也可修饰产物的羟基侧链，将羟基转化为酰胺及碘等官能团，应用于制备功能化衍生物。作者进一步探索了芳基碘添加物在该催化转化中的作用。当以氘代四氢呋喃为原料时，发现有氘代的芳烃生成，表明氘原子从四氢呋喃迁移至芳基碘上，芳基碘有可能与原位生成的底价铬发生脱碘-氢原子转移反应 (图4)。同时，当向催化反应中加入1,1-二芳基乙烯时，可分离得到1,1,2-三芳基乙烯。该自由基诱捕实验表明反应过程有芳基自由基产生。当将该反应在底温下进行，反应约1小时后用氘水粹灭，发现氘代芳基化产物15和芳基烯烃衍生物16生成。该反应结果表明四氢呋喃开环后，有可能生成芳基化的铬中间体，其可被氘水粹灭生成氘代芳基化产物15；也可发生β-氢消除，生成相应的芳基烯烃衍生物16。进一步地，在不存在氯代硅烷的条件下，以苄基甲基醚为原料，发生当量反应后用氘水粹灭，发现苄基碳-氧键发生断裂，且在苄基碳有187%的含氘量，该实验结果暗示反应过程中有可能生成了铬金属卡宾中间体。在此基础上，作者开展了当量反应研究。当以当量的环状单氨基卡宾-铬配合物、芳基格氏试剂及四氢呋喃在底温下反应一小时，去掉四氢呋喃后，以高分辨质谱检测反应中间体，相应的Fischer型铬-卡宾中间体Int-a和芳基化烷基铬中间体Int-b的分子量可被检测到 (图5)。当将这些中间体进一步与氯化硅烷反应，可获得相应的芳基硅基化产物。同时，当以苄基重氮化合物为反应原料，也可生成相应的芳基硅基化产物。值得注意的是，用单质镁还原环状单氨基卡宾-铬配合物后，将其与苄基重氮化合物反应，高分辨质谱分析可检测到相应的铬-卡宾中间体；将生成的中间体进一步与芳基格氏试剂和氯代硅烷反应，可获得相应的芳基硅基化产物。这些研究结果表明反应有可能生成了相应的铬-卡宾中间体。图5. 当量反应实验表明有可能生成相应的铬-卡宾中间体基于以上机理实验结果，作者提出以下催化反应路径：首先环状单氨基卡宾-铬与芳基格氏试剂反应，通过转金属化和双电子还原消除原位生成低价铬催化剂，其与碘苯反应生成苯基自由基，进一步发生HAT反应攫取醚类化合物的α-氢，形成相应的α-自由基 (图6)。在此基础上，生成的碘代铬中间体Int-I与α-自由基结合后，进一步与芳基格氏试剂反应，通过断裂碳-氧键生成Fischer型铬-卡宾中间体III；其进一步与格氏试剂作用形成ate-complex Int-IV，紧接着发生芳基迁移至卡宾碳中心，生成相应的芳基烷基铬中间体Int-V。这也解释了我们的机理研究实验为何能获得相应的氘代芳基化产物15和芳基烯烃衍生物16 (图4)。芳基烷基铬中间体Int-V进一步与氯代硅烷反应可生成相应的芳基硅基化产物。图6. 环状单氨基卡宾-铬催化醚类化合物的交叉偶联反应机制曾小明教授课题组发展了环状单氨基卡宾-铬配合物催化醚类化合物与格氏试剂和氯代硅烷的双重交叉偶联反应，在温和条件下选择性地制备了芳基硅基烷基醇衍生物。该铬催化反应可同时断裂醚类化合物的α-Csp3-H和Csp3-O键，有可能通过生成Fischer型铬-卡宾中间体的反应路径，一步构筑Csp3-Csp2和Csp3-Si键，快速合成含羟基侧链的前手性烷基硅衍生物。该反应利用廉价易得的基础化学品醚类化合物作为卡宾前体，规避了重氮化合物的繁琐合成过程和不稳定性；丰产金属铬作为催化剂，表现出较高的催化性能，获得了优异的化学选择性，为醚类化合物的功能化利用提供了一种全新的转化策略。曾小明，四川大学化学学院教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，曾入选四川省高层次人才引进计划和四川省学术和技术带头人，获得四川省特聘专家称号等一系列荣誉。其课题组主要开展铬金属有机催化研究，基于以金属铬为催化剂大多局限于中高价态金属催化的研究现状，聚焦构建铬低价金属催化反应体系，围绕“铬-底物/配体配位与控制反应选择性的关系”等问题展开研究，利用底物或配体的电子及位阻效应调节铬金属中心的催化性质，发展了一系列低价铬催化惰性碳-杂键转化及不饱和键加氢的有机合成化学。作为通讯作者分别在Chem. Rev., Nat. Synth., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., Chem等刊物上发表论文七十余篇。
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Metal–carbene-guided twofold cross-coupling of ethers with chromium catalysisFei Fan†, Yong Peng†, Xiaoyu Zhang, Sha Wang, Zheng Luo, Meiming Luo & Xiaoming Zeng*Nat. Commun., 2024, DOI: 10.1038/s41467-024-50675-5转载说明：本文转载自公众号“化学深耕堂”。
原文链接：四川大学曾小明Nat. Commun.：铬–卡宾介导的醚类化合物的双重交叉偶联反应 (qq.com)
