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论文DOI：10.1126/science.adl0149基于不同胺物理化学性质的细微差异，采用同步识别策略，在胺氧化羰基化反应中融合亲核羰基化半反应（识别一级胺）与自由基羰基化半反应（识别二级胺）全新反应机制，获得了非光气路线一步法合成非对称脲的独特反应窗口。含氮羰基化合物异氰酸酯及其衍生脲类化合物在新材料、医药、农药等领域用途广泛。其中，非对称脲及其衍生物可以与蛋白形成多个稳定的氢键，这样的药物与靶点相互作用具有独特的生物活性、药物作用和药物活性。工业上，非对称脲的合成主要采用光气法经由多步反应制备。由于光气剧毒，且反应中产生强腐蚀性盐酸，各国政府不断强力实施环保措施，严控光气相关项目准入。发展清洁合成路线逐步取代光气法是大势所趋。胺氧化羰基化过程是生产脲的最直接路线，但当采用两种不同胺作为底物时，从反应性上很难区分，对称脲与非对称脲会同时生成，选择性难以调控。首创性利用同步识别策略，通过生成的金属酰胺和自由基物种反应，让两种不同胺片段找准位置，连接在同一羰基位点，一步合成非对称脲。图1 光气法分步合成与催化羰基化合成非对称脲；同步识别策略一步合成非对称脲经典的光气法包括三步：1）一氧化碳与氯气反应生成光气；2）胺与光气发生反应，生成所需的异氰酸酯中间体/酰氯；3）异氰酸酯/酰氯与另一种胺发生后续反应生成非对称脲衍生物。以往报道的催化羰基化反应中，对称脲与非对称脲总是同时生成。在本工作中，利用双金属协同催化，不同的底物胺分子可以发生独特的识别性羰化活化：（1）在钴催化中心，当一级胺与二级胺共存时，仅有一级胺发生羰化生成关键酰基物种，表现出钴物种对一级胺的选择性识别；（2）在铜催化中心，一级胺与二级胺与铜相互作用过程中，二级胺能够快速生成自由基物种，表现出铜物种对二级胺的倾向性识别。同步利用这两种识别作用，获得了非对称脲生成的独特反应窗口。图2 (A) Co3+ 对一级胺的亲核羰化识别。(B) Cu2+ 对二级胺的自由基识别。(C) 金属酰胺和自由基物种反应验证 (D)反应机制。(E) 同步识别的条件优化。反应条件：*1a(0.5 mmol)、2a (0.5 mmol)、钴催化剂 (4 mol%)、铜催化剂 (4 mol%)、CO/空气 = 9/1、1MPa、甲苯 (3.0 mL) 和CH3CN (0.5 mL)，60 ºC 下反应 7 小时。通过X射线单晶结构的直接证据，可以发现在一级胺与二级胺共存时，仅有一级胺发生羰化活化生成钴-酰胺物种。从对照组实验可以看出，在二级胺存在下，钴-酰胺并不能生成非对称脲产物3a，只有在铜盐存在时才可以生成目标产物。这说明铜在反应过程中不止帮助钴从二价转变为三价，而且对后一半的羰基化过程同样重要。从快扫X射线吸收近边结构（XANES）光谱显示，铜与二级胺相互作用生成自由基的速度远大于与一级胺相互作用的速度。电子顺磁共振（EPR）实验也表明Cu2+单电子氧化二级胺产生了胺自由基阳离子，这一物种可以被,5-二甲基-1-吡咯啉 N-氧化物（DMPO）捕获。以上的证据说明了钴中心能选择性羰基化一级胺，而铜中心优先活化二级胺。利用上述不同胺的同步识别策略，在一个羰基化反应中融合亲核羰基化与自由基转化，验证了非对称脲生成可能性。在优化的反应条件下，甚至可以得到100%的非对称脲选择性，而相应的对称脲产物完全没有检测到。图3 (A) 底物适用范围。(B)从CO2出发经由CO合成非对称脲的电热耦合过程。(C)小分子成药非光气路线合成。这种全新的羰基化模式不仅适用于烷基胺，还适用于各种芳香胺和卤代胺。此外，NH3 也可以发生催化羰化活化，与二级胺反应制备相应的非对称脲。分子内一级胺和二级胺也能发生分子内识别，从而形成环化的非对称脲。总计近百个组合的例子，都能绝对主导地生成非对称的产物，进一步证实了在这一过程中独特的反应机制。从理论上讲，CO2应该是羰基化反应中理想的羰基源。遗憾的是，CO2的高化学惰性限制了其在羰基化过程中的实际应用。为了使CO2能够转化为非对称脲，研究团队随后开发了一种电热催化耦合过程，利用电化学方法将CO2还原为CO，然后进行铜/钴热催化氧化羰基化反应，生成非对称脲，化学选择性高达 93%，一些实例表明，接力反应性能与直接采用 CO 路线相当。利用非光气路线的胺催化羰基化转化，可以完成一些小分子成药的直接合成。比如用于治疗精神分裂症和躁狂抑郁症药物卡利拉嗪。只需要一步，就可以89%得率到目标产物，副产物只有水。基于独特的羰基化机制，在一个催化循环中实现了亲核羰基化半反应和自由基转化半反应接力，提供了分子层面胺同步识别性活化的直观证据，构建了反应历程的完整图像，找到了合适非对称脲生成的反应窗口。由此，实现对光气法含氮羰基非对称脲类化合物合成的流程再造，是碳一催化与二氧化碳高值利用的全新进展。
转载说明：本文转载自公众号“研之成理”。
原文链接：中国科学院兰州化物所/武汉大学Science：催化羰基化！
