作者寄语
PROFILE
张静教授
北京大学第三医院消化内科主任医师，副教授，博士生导师，医学博士
北京大学第三医院消化科副主任
内容概要
胃癌因早期没有特异的临床表现，大多数无法早期诊断，错过最佳治疗期，因而生存率较低，据2020年全球数据统计，胃癌是发病率第五、死亡率第四的癌症，在中国，据2022 年发布的中国恶性肿瘤流行情况分析，胃癌的发病率位列第五，死亡率位列第三。早期监测可明显改善胃癌5年生存率，但白光内镜（WLE）作为胃癌的常用检测方法在准确识别病变方面仍存在欠缺，漏诊率4.6% ~25.8%。随着技术发展，窄带成像（NBI）、电子智能染色内镜（FICE） 、超声内镜（EUS）等相较于WLE可明显提高早期胃癌（EGC）检出率，但仍需依靠病理作为金标准。CLE可在消化内镜检查同时对消化道黏膜活组织细胞进行实时显微病理成像，具有“光学活检”优势，在早期胃癌诊断中发挥重要作用。
二、CLE简介
CLE可分为整合式（e-CLE）、探头式（p-CLE）和细针式（n-CLE），三者在图像清晰度、视野范围、可监测浸润深度等方面各有优劣。e-CLE成像系统是将共聚焦显微镜整合入内镜头端形成一条专用的共聚焦内镜。由于e-CLE操作性差，目前已较少应用。p-CLE是以微探头的形式通过内镜活检孔道插入进行诊断，扫描深度可高达12帧/s，侧向分辨率2.5~5.0um，可通过选择不同探头实现0 ~80μm内的黏膜层成像。n-CLE是在p-CLE基础上进一步微型化，可在超声内镜检查过程中经19G穿刺针穿刺进入黏膜深层或深部脏器组织进行显微成像，进而克服p-CLE仅限于消化道黏膜浅表性病变的不足，实现对深层病变的诊断。与病理组织学诊断相似，n-CLE可在体实时提供500 ~1000倍放大的虚拟病理组织学图像，目前主要应用于胃肠道间质瘤、胰腺囊性病变等疾病的诊断。
三、常用的胃癌CLE诊断标准
CLE的优势在于可在内镜检查过程中同时完成对上皮细胞、腺体形态、微血管结构的评估，故胃癌的CLE诊断标准主要基于细胞、腺体、微血管的不同。山东大学齐鲁医院李延青团队2008年基于胃小凹形态、微血管结构先后提出胃小凹模式分类、微血管结构CLE分类标准胃小凹模式可分为7类，胃癌对应的G型可细分为G1和G2型，G1型（表现为正常胃小凹消失和异型细胞弥漫浸润）与印戒细胞癌和低分化管状腺癌对应，G2型（表现为正常胃小凹消失，代之以异型腺体）与分化型管状腺癌对应。微血管结构CLE分类标准则依据微血管数目和形态分为5型，其中Ⅰ型（微血管数目增多、粗细不等、排列不规则）对应分化型腺癌，Ⅱ型（微血管数目减少，排列不规则）对应未分化型腺癌。
2011年，Wallace等提出应用较为广泛的基于p-CLE的Miami分类标准，将胃腺癌的内镜下形态描述为完全紊乱的上皮、荧光素钠渗出、黑色不规则上皮细胞。因分化型腺癌与高级别上皮内瘤变（HGIN）常难以鉴别，p-CLE不能很好地从异型增生中识别出高分化腺癌。李延青团队2011年提出基于图像中细胞、结构及微血管表现的CLE二分类标准，癌性病变（腺体形态和大小不规则，小凹及腺体排列紊乱或破坏）对应癌、可疑癌、高级别上皮内瘤变，非癌性病变（细胞形态不规整、极性消失，上皮分层严重，微血管形状、管径不规整）对应正常组织、炎症、增生、肠上皮化生及低级别上皮内瘤变。李延青团队2016年提出基于胃小凹模式及微血管结构的p-CLE分类标准，将胃小凹结构分为3种模式、7种亚型，将微血管结构分为1、2、3 型，胃小凹结构中的3c型（腺体异型增生、离散分布的不规则暗细胞）对应分化型/未分化型腺癌，对应的微血管形态表现为不规则毛细血管、荧光素钠渗漏不均、血管管径扩张。
随着n-CLE技术的兴起，李延青团队2019年提出n-CLE分类标准，主要用于区分胃肠道间质瘤、异位胰腺、平滑肌瘤和胃癌，其中胃癌表现与2016年提出的基于胃小凹模式及微血管结构的p-CLE分类标准相近。
四、CLE在早期胃癌诊断方面的应用进展
相较于e-CLE，p-CLE图像采集速度更快，且可改善e-CLE因镜身硬度较大、屈曲性较差而对胃角、胃体等需要弯曲镜身进行观察的效果欠佳等不足。Bok等2013年应用p-CLE观察内镜活检诊断的46例54个浅表胃肿瘤，随后内镜下切除进行病理学检查，病理诊断3个非肿瘤性病变，19个胃异型增生，22个分化型腺癌，10个未分化型腺癌，基于Miami分类标准，p-CLE与术后病理一致性优于内镜活检，p-CLE诊断腺癌的准确率也高于内镜活检。李延青团队2016年提出基于胃小凹模式及微血管结构的p-CLE分类标准，胃小凹结构3型或微血管形态预测肿瘤的总体敏感性为89. 89%，特异性为99.44%，观察者间区分肿瘤与非肿瘤的一致性良好，Safatle-Ribeiro等基于该分类标准验证p-CLE准确率为95%。
n-CLE作为一项新兴技术，可在超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）期间将组织图像放大1000倍进而达到光学活检效果。李延青团队2019年首次将n-CLE用于胃黏膜下肿物检测并提出n-CLE分类标准，回顾性离线n-CLE总准确率显著高于EUS（87. 9% vs. 63. 6%, P = 0. 02），对于胃癌的敏感性、特异性及准确率高于EUS，但差异无显著性。且回顾性离线n-CLE对胃癌的诊断效能较实时n-CLE更佳（敏感性100% vs. 83. 3%, 特异性97. 9% vs. 95. 8% , 准确率98. 3% vs. 93. 3%），但差异无显著性（P＞0.05）。
CLE的“光学活检”作用可提高对早期胃癌的检出率，进而弥补术前活检引起黏膜下层纤维粘连、出血、感染等干扰后续内镜下治疗，内镜下切除无法对切缘进行即时判断，术中及术后切缘准确判断失误等不足，对于改善早期胃癌预后具有重要作用。
胃腺癌在组织学上的分类标准目前有2种，即Nakamura提出的分化型和未分化型，Lauren 提出的肠型和弥漫型。因早期胃癌的组织学类型与预后关系密切，准确判断病理类型对于改善胃癌预后至关重要。Bo等以Miami标准为诊断依据，p-CLE在识别出的29个腺癌病灶中区分分化型和未分化型腺癌的准确率为75.9%。
五、CLE在早期胃癌诊断方面应用的局限性及展望
虽然许多研究表明CLE在早期胃癌的早期诊治中发挥重要作用，且医师经验是否丰富对于图像解读无明显影响，但目前仍存在许多限制其在临床广泛应用的局限性，如扫描深度、面积有限、对细胞核等微观结构的显示差于病理组织切片等。
随着技术的进步，限制CLE在临床应用的不足可能被克服。可通过将CLE与其他技术联合应用，或通过开发新型造影剂或实现技术突破增加扫描深度以实现对肿瘤的分级分期，进而克服检测浸润深度、面积有限的不足；目前也有许多研究尝试将荧光肽、靶向探针等应用于CLE进而克服细胞核等微观层面显示不如病理图像的劣势，如用与微血管特征相关的CD34、CD105 及血管内皮生长因子（VEGF），表皮生长因子受体（EGFR），单克隆抗体MG-7，肿瘤血管归巢肽GEBP11，可识别结合肿瘤标记物转铁蛋白受体1（TfR1）的人重链铁蛋白（HFn）等去识别早期胃癌，随着分子探针技术的发展，CLE有望正确区分早期胃癌的分子特征并协助判断早期胃癌的治疗效果。随着人工智能技术的兴起，共聚焦图像分析软件的开发成为可能，通过参数设定协助临床医师正确判断，进而促进CLE在早期胃癌诊断中的广泛应用。
作者简介
张静教授
北京大学第三医院消化内科主任医师，副教授，博士生导师，医学博士，北京大学第三医院消化科副主任
中华医学会消化内镜分会早癌协作组委员
中华医学会消化病学分会流行病学协作组委员兼秘书
中国医药卫生事业发展基金会消化专委会常委兼秘书长
海峡两岸医药卫生交流协会消化内镜学分会常委兼副秘书长
中国女医师协会消化病学专业委员会委员
北京医师协会消化内镜专科医师分会理事
主持科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金课题、北京大学第三医院临床重点项目
荣获发明专利1项，实用新型专利3项
参考文献
刘志美(综述),张静(审校).共聚焦激光显微内镜在早期胃癌诊断中的应用进展.中国微创外科杂志,2024,24(9):623-627.
编辑：二 木
设计：杨天仲
