宁波大学附属第一医院 | 早期胃癌筛查方法汇总

生物标志物筛查因其无创、廉价和易于管理而受到胃癌筛查患者的青睐。目前，除CEA、CA199、CA724等常规生物标志物外，我们还纳入了其他诊断性能可靠的标记物，将这些标记物分为四大类：多肽、DNA、RNA和其他类别。

1.传统生物标志物

癌胚抗原（CEA）是胃肠道中最常用的肿瘤标志物，据报道诊断阳性率为4.3% ~ 25.5%。由于单独使用CEA的阳性率和敏感性较低，因此CEA常与CA19-9、CA72-4、AFP以及circRNA等新型肿瘤标志物联合使用以提高其诊断效能。此外，CEA水平与胃癌患者的预后密切相关。

糖类抗原19-9（CA19-9）是一种常用的检测结直肠癌的标志物，在胃癌患者的诊断和预后预测中具有潜在的应用价值。荟萃分析显示，胃癌中CA19-9的检出率为27.8%，略高于CEA的21.1%。此外，发现CA19-9检查胃癌复发的特异性为74%，敏感性为56%。CA19-9与CEA联合使用时，敏感性可提高至87%。

糖类抗原72-4（CA72-4）是一种高分子量的黏液样糖蛋白，其对胃癌的诊断性能略优于其他常规血清学肿瘤标志物。CA72-4对胃癌的诊断敏感性和特异性分别为49%和91%。当CA72-4、CA19-9和CEA联合使用时，诊断敏感性增加至67%，特异性为89%。

甲胎蛋白（AFP）和糖类抗原125 （CA125）是诊断胃癌常用的传统标志物，阳性率分别为1.5%和1.9%。此外，CA125被认为是不可切除、进展或复发胃癌患者的预后生物标志物。

糖类抗原242（CA242）在消化道肿瘤中的敏感性排序为肝癌、胃癌、大肠癌和胰腺癌，其中胃癌的敏感性为11.4%。

传统的生物标志物在筛查胃癌方面不够敏感和特异，特别是在早期阶段。两者联合使用时，其筛选效率并没有显著提高。因此，传统的生物标志物并不是早期发现和胃癌筛查的最有效工具。

2.新型生物标志物

2.1 多肽

胃蛋白酶原（PG）是无活性的胃蛋白酶前体，根据其结构和免疫学特性可分为PG Ⅰ和PG Ⅱ，被称为胃黏膜“血清学活检”。目前公认PG Ⅰ <70 ng/ml和PGR < 3为无症状个体筛查胃癌的阈值。然而，由于PG在检测肠胃癌中的相关性有限，以及根除幽门螺杆菌和质子泵抑制剂对PG水平的影响，PG在大规模筛查中的应用可能导致结果偏倚。

胃泌素-17（G-17）由胃窦G细胞分泌，其血清水平受胃窦功能和胃壁细胞分泌胃酸的影响。胃癌患者血清G-17水平明显升高，其对胃癌的敏感性、特异性和诊断准确率分别达到59.31%、70.59%和88.65%。G-17不能作为早期胃癌与进展型胃癌的鉴别指标。因此，它不能单独作为预测胃癌的血清学指标。

MG7-Ag是胃癌细胞特异性抗原，在正常胃黏膜、肠化、瘤变及胃癌组织中表达呈进行性增加。有研究显示胃癌患者中MG7-Ag的阳性率为77.5%。

CagA蛋白是由幽门螺杆菌CagA基因编码，促进细菌附着后进入胃上皮细胞的细胞质。CagA基因在幽门螺杆菌中的存在具有显著的致癌作用，并允许细菌通过免疫逃逸逃避宿主的免疫系统。一项研究证实幽门螺杆菌感染和抗CagA抗体血清阳性的个体比幽门螺杆菌阴性的个体发生胃癌的风险更高。

抗壁细胞抗体（APCAs）最初在恶性贫血患者的血清中发现，具有器官特异性，不与胃以外的任何器官发生反应。这些抗体通常被认为是自身免疫性胃炎（AIG）的生物标志物和萎缩性胃炎相关的危险因素。

肝细胞生长因子（HGFs）在胃癌患者血清中的水平明显高于正常人群，且早期胃癌患者血清中HGF的表达率高于CEA和CA19-9。此外，早期胃癌患者血清HGFs水平升高与淋巴结转移之间存在相关性，有可能成为胃癌筛查的生物标志物。

肿瘤相关抗原（TAAs）是在肿瘤发生早期出现的蛋白质。据报道，他们的自身抗体可以在肿瘤临床表现前大约5年在血液中检测到。这表明TAAs对预测早期肿瘤至关重要。TAAs是定性生物标志物，包括p53、p62、c-Myc、PTEN和热休克蛋白70等。

SNCG是一种可溶性神经蛋白，长度为127个氨基酸，属于突触核蛋白基因家族。它在胃腺癌中表达增高，并与肿瘤浸润深度和淋巴结转移有关。人们发现血清衍生SNCG在鉴别胃癌患者和健康人方面具有突出的诊断价值。它的敏感性、特异性、PPV和NPV分别为95.40%、86.36%、93.26%和90.48%。

2.2 DNA

循环游离DNA（cfDNA）是源自正常细胞和癌细胞的遗传物质，可通过血液测试检测到。ctDNA可以追溯到原发肿瘤、转移瘤或循环肿瘤细胞（CTCs）。有证据表明，ctDNA可以在恶性肿瘤早期患者的血浆中检测到，并表现出与组织肿瘤相同的生物学特性。多项研究表明，癌症患者的循环ctDNA水平普遍高于健康个体，具有潜在的诊断意义。

DNA甲基化是初始的表观遗传标记，在肿瘤发生中起着至关重要的作用。表观遗传改变通常被认为是胃癌发生的早期事件，可能早于肿瘤前期或早期肿瘤阶段，如DNA低甲基化和CpG岛高甲基化。研究表明，血清DNA甲基化可早期发现和预测胃癌，如p16基因的启动子甲基化，RASSF1A甲基化、RUNX3甲基化和Reprimo甲基化。有研究评估了DNA甲基化在检测胃肠道癌和区分结直肠癌CRC和肝细胞癌HCC中的性能，确定了153个cfDNA甲基化生物标志物，这些生物标志物诊断I期、II期、III期和IV期胃癌的敏感性分别为44%，、59%、78%和100%，特异性为92%。

2.3 非编码RNA

miRNA是一种长度约为20-24个核苷酸的非编码RNA，可以通过干扰或抑制转录来控制靶基因的表达，并参与大多数生物事件，如肿瘤发生。近几十年来，大量研究表明miRNA在胃癌的发生发展中发挥作用，他们可以在患者的血液、胃液和其他体液中发现。此外，外周血中存在的miRNA被认为是有前景的胃癌筛查新生物标志物。Abe等人提出了四种miRNA（miR-4257、miR-6785-5p、miR-187-5p和miR-5739）诊断胃癌的AUC为0.996。

lncRNA是一类转录物长度超过200个核苷酸且不具有蛋白质编码功能的RNA。国内外大量研究已经发现了许多与胃癌密切相关的lncRNA，如RMRP、GClnc1和HCP5等。它们参与肿瘤的发生和发展，还与肿瘤的侵袭、转移和患者预后密切相关。lncRNAs具有及时发现胃癌的潜力，但这些分子作为新型生物标志物的性能需要进一步的研究和改进，才能最佳地整合到临床环境中。

circRNAs在组织和体液中都很丰富，如血液、胃液和唾液。目前，许多circRNA正在进行基于组织的发现，以确定它们作为血液（血清或血浆）生物标志物的潜力。此外，一些circRNA在大型临床样本的独立队列中仍未得到验证。circRNA具有易于检测、良好的诊断性能和可用于胃癌早期筛查等优点。

2.4 其他血清学生物标志物

外泌体是由细胞分泌的膜包裹的双层脂质囊泡。它们含有一系列物质，如核酸、蛋白质和酶。外泌体能够在细胞之间运输RNA、蛋白质等各种分子信号。外泌体RNA包括lncRNAs、circRNAs和miRNAs等。血清外泌体miR-1246表达可用于区分TNM  I期胃癌患者与健康对照和良性疾病患者，AUC分别为0.843和0.811。

循环肿瘤细胞（CTCs）起源于实体瘤，从原发肿瘤中分离出来，并通过血管系统进入体液。以往的研究表明，它们是癌症复发和转移的重要因素。最近几年发现它们可通过对自身抗体的分析作为胃癌早期检测的生物标志物。

尽管生物标志物为大规模筛查提供了一种无创、简单和负担得起的选择，但现有生物标志物的诊断能力并不令人满意。缺乏高灵敏度和特异性的生物标志物，各种潜在的新的胃癌血清学生物标志物仍处于初级的基础研究阶段。为了建立其在胃癌筛查中的敏感性、特异性和准确性，未来还需要进行更多大样本的临床队列研究，深入研究这些标志物在胃癌发生发展中的具体分子机制和途径。

叶国良教授

二级主任医师 教授 博士生导师

宁波大学附属第一医院  消化病中心主任

担任宁波大学附属第一医院消化内科首席专家，宁波大学消化疾病研究所所长，宁波市消化内镜质量控制中心主任，宁波市胃肠与肝病转化医学研究重点实验室主任，宁波省市共建医学重点学科（胃肠病学）学科带头人，中华医学会消化内镜分会食管疾病协作组委员，浙江省医学会消化内镜分会副主任委员，浙江省医师协会消化医师分会副会长，浙江省康复医学会胃肠营养专业委员会副主任委员，获“全国五一劳动奖章”、“第十届中国医师奖”、“宁波市卫生名医”等荣誉。