仿制药路线设计：paxlovid合成路线设计的复盘
文摘
科学
2024-10-02 08:00
天津
下述路线是关于Paxlovid，最先报道的一条合成路线，文献来源DOI: 10.1126/science.abl4784小编有幸开发过paxlovid的合成工艺，当时虽然时间紧，任务重，但项目初期，仍然尝试了两条其他路线，尝试结果是不乐观的，最后还是采用了上述路线，而时间却耗去了大约两周左右。- 原研报道的路线，放大可行性如何？是否有苛刻的条件？
- 路线中手性中心很多，哪些步骤消旋的风险相对高，靠前还是靠后？
- 针对原研，时间有限或者时间不是很宽裕的项目周期情况下，直接采用原研还是尝试改变一下，有时候选择起来很简单，有时候又控制不住去尝试一下新的策略。
- 尤其工艺研究的条件筛选阶段，直接采用原研条件进行参数优化，得到一个完整的工艺，还是尝试筛选其他条件。
- 最开心的是筛选一圈，有一个条件实现了工艺的突破，更高概率是玩了一圈，还是原研的条件好。
- 工艺人，针对原研专利信息，想筛选还需要筛选，万一有漏网之鱼呢。
- 用溴代替碘，出发点是成本因素和偶联反应的质量因素，高活性碘容易偶联，也容易产生掉碘杂质。
- 乙酯代替叔丁酯，出发点是富电子芳环的甲酸容易发生脱羧反应。
- 连接顺序，这个一般不是筛选点，基于除钯的考虑，先关环再偶联不一定可取。
